2型糖尿病患者血清血红素氧化酶—1水平与胰岛素抵抗的相关性研究

文银斌

【摘 要】目的：探讨2型糖尿病（T2DM）患者血清血红素氧化酶-1（HO-1）水平与胰岛素抵抗的相关的关系。方法：采用ELISA法和放免法检测80例T2DM患者（T2DM组）和50例健康体检者（对照组）的血清HO-1水平、空腹血糖（FPG）和胰岛素水平，并计算HOMA-IR。结果：T2DM组患者的血清HO-1水平、HOMA-IR和FPG水平明显高于对照组，差异均有统计学意义，P<0.01。T2DM患者血清HO-1水平与HOMA-IR（γ=0.269，P<0.01）和FPG（γ=0.436，P<0.01）均呈显著正相关。调整混杂因素影响后，仍与HOMA-IR（γ=0.208，P<0.01）和FPG（γ=0.272，P<0.01）呈显著正相关。结论：T2DM患者血清血红素氧化酶-1水平明显增高，并与患者体内胰岛素抵抗和血糖升高程度密切相关。

【关键词】2型糖尿病；血红素氧化酶-1；胰岛素抵抗；血糖

氧化应激是体内活性氧簇（ROS）生成多于清除的一种病理状态。氧化应激可直接损伤β细胞、诱导β细胞凋亡、抑制胰岛素合成与释放和降低外周组织对胰岛素的敏感性[1]。氧化应激增强和抗氧化能力降低是导致2型糖尿病（T2DM）及其微血管并发症发生和发展的主要原因[2]。血红素氧化酶-1（HO-1）是血红素分解代谢过程中的限速酶，亦是一种血管保护因子，具有强有力的抗氧化、抗炎、抗增殖和细胞保护作用。氧化应激、高血糖、炎症和缺氧等刺激因子可诱导HO-1高表达，抑制脂质过氧化，发挥对胰岛细胞、内皮细胞和单核细胞等细胞的保护作用。作者通过检测80例T2DM患者血清HO-1水平，旨在探讨其与胰岛素抵抗和高血糖之间的相关性，以期为T2DM的诊断和治疗提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年2月～2013年2月入住我院内分泌科的T2DM患者80例（T2DM组），其诊断符合1999年WHO糖尿病诊断标准。其中男48例，女32例，年龄44～78（51.5±11.6）岁。排除标准：急慢性感染；冠心病；外周血管性疾病；严重肝肾功能不全。选择年龄、性别相匹配的健康体检者50例为对照组。两组在年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史和高血压史等方面差异无统计学意义，均P>0.05。

1.2 方法 所有入选对象均空腹10～12小时，次晨空腹采静脉血，采用肝素钠抗凝，离心后置于-80℃待检。血浆HO-1检测采用ELISA法，试剂盒由海研生实业有限公司提供，严格按说明书进行操作。血浆胰岛素检测采用电化学发光免疫法（ECLIA），试剂盒由罗氏公司提供。采用稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）评估胰岛素抵抗情况。空腹血糖（FBG）采用葡萄糖氧化酶法检测，试剂盒由深圳迈瑞有限公司提供。

1.3统计学处理 采用SPSS17.0统计分析软件包进行数据处理。HO-1、HOMA-IR和FPG等计量数据采用平均值±标准差（ ±s）表示，两组间各检测数据比较采用t或t检验。性别、吸烟史、饮酒史和高血压史等计数资料采用Pearson卡方检验。HO-1与HOMA-IR和FBG的相关性采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM组和对照组患者血清HO-1水平、HOMA-IR和FPG水平的比较 见表1。

2.2 T2DM患者血清HO-1水平与HOMA-IR和FPG的关系 T2DM患者血清HO-1水平与HOMA-IR（γ=0.269，P<0.01）呈显著正相关，与FPG（γ=0.436，P<0.01）呈显著正相关。调整年龄、性别和血脂等混杂因素影响后，血清HO-1水平仍与HOMA-IR（γ=0.208，P<0.01）呈显著正相关，与FPG（γ=0.272，P<0.01）呈显著正相关。

3 讨论

尽管T2DM确切的发病机制尚未完全阐明，但是目前多认为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是其两个重要的病理生理学基础。T2DM患者体内的持久慢性的高血糖、高血脂所致的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍与细胞内氧化应激反应密切相关。而氧化应激可以激活细胞内核因子κ-B（NF-κB）、c-Jun氨基端激酶（JNK）、蛋白激酶C（PKC）和p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等一系列应激信号通路，阻断胰岛素作用通路，引起胰岛素抵抗和促进β细胞凋亡[3]，参与T2DM的发生和发展。近年来，作为机体重要的应激反应蛋白和抗氧化系统，血红素氧合酶（HO），尤其是诱导型的HO（HO-1），在抗氧化应激损伤中的有益作用不断得到肯定并逐渐成为研究的热点[4]。动物实验证实[5]，HO-1在正常SD大鼠肾小管仅轻度表达，而在糖尿病SD大鼠的皮质区和皮髓质交界区的肾小管呈高度表达。临床研究表明[6]，T2DM患者体内单核细胞HO-1的表达明显高于正常人，并认为HO-1在T2DM患者的早期颈动脉粥样硬化中可能起重要作用。本组资料显示，T2DM组患者的血清HO-1水平明显高于对照组，表明T2DM患者体内存在氧化应激，其水平明显高于正常人群，这与Bao等[7]的研究结果相符，进一步证实了HO-1作为一种抗氧化保护因子参与了T2DM的发生、发展。其原因可能与T2DM患者体内长期慢性高血糖和高脂有关。因此，HO-1可以作为胰岛β细胞受到氧化损伤的一个生物标志物，检测其水平有助于评估T2DM患者的氧化损伤程度。本组资料还显示，T2DM患者血清HO-1水平与HOMA-IR和FPG均呈显著正相关，调整年龄、性别和血脂等混杂因素影响后这种相关性仍然存在，表明T2DM患者血清HO-1水平与HOMA-IR和FBG密切相关，其血清HO-1水平越高，胰岛素抵抗程度越严重，空腹血糖水平越高。其原因可能与T2DM患者体内胰岛素抵抗和炎症介质通过一系列应激信号通路上调HO-1基因表达有关。提示T2DM患者血清HO-1水平可一定程度上反映胰岛素抵抗的严重程度。因此，临床上可以采用基因重组和化学方法诱导HO-1的表达来增强外周组织对胰岛素的敏感性，延缓T2DM的发生、发展，HO-1有望成为T2DM治疗的新靶标。

综上所述，T2DM患者血清血红素氧化酶-1水平明显增高，并与患者体内胰岛素抵抗和血糖升高程度密切相关。

参考文献：

[1] 杨月莲， 梁瑜祯. 氧化应激与2型糖尿病. 医学综述. 2008. 14（3）： 429-431.

[2] Naruse R， Suetsugu M， Terasawa T， et al. Oxidative stress and antioxidative potency are closely associated with diabetic retinopathy and nephropathy in patients with type 2 diabetes. Saudi Med J. 2013. 34（2）： 135-41.

[3] 李爱琴， 陆环， 徐文静， 谢建新. 氧化应激与2型糖尿病的研究进展. 现代生物医学进展. 2010. 10（12）： 2371-2372，2378.

[4] 陈芳媛， 邹秀兰. 血红素氧合酶1在2型糖尿病及并发症中的作用研究进展. 中国医师进修杂志. 2011. 34（31）： 72-74.

[5] 黄贤珍， 唐俊， 杨亦彬. 缺氧诱导因子1α和血红素氧化酶1在糖尿病鼠肾组织的表达及意义. 中国糖尿病杂志. 2010. 18（9）： 707-709.

[6] 刘敏， 母义明， 喻丽华， 窦京涛， 陆菊明， 潘长玉. 2型糖尿病患者外周血单核细胞血红素氧化酶1的表达. 中国糖尿病杂志. 2007. 15（9）： 549-551.

[7] Bao W， Song F， Li X， et al. Plasma heme oxygenase-1 concentration is elevated in individuals with type 2 diabetes mellitus. PLOS ONE. 2010. 5（8）： e12371.