生物材料植入骨缺损引起的异物反应

朱阳等

【摘要】巨噬细胞和异物巨细胞是在植入医学材料，假体，或生物材料后的异物炎症及愈合的末段反应。此综述是集中在调整巨噬细胞及异物巨细胞在合成材料表面的相互反应的因素上，合成材料表面的物理化学和形态因素在调节细胞行为中起一定作用。这些异物反应过程中的行为包括，蛋白质的吸附，巨噬细胞和单核细胞的聚集和巨噬细胞融合成多核巨细胞，作为对生物材料的异物反应及在巨噬细胞/异物巨细胞和炎症/愈合细胞间的转交的结果。

【关键词】骨；异物反应；生物材料

【中图分类号】R318.08【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）08-259-02

生物材料的表面性质在对植入后的1、2、4周内的异物反应起到很重要的调节作用。由于异物反应可能影响植入体的生物相容性，另外很大程度的影响植入体的组织工程结构包括蛋白质、细胞以及其他与组织工程和再生医学相关的生物部件。

1 巨噬细胞的募集

生物材料处的炎症反应和异物反应需要单核细胞/巨噬细胞的渗出和迁移植入。在组织和生物材料之间有炎性细胞的募集，炎症早期阶段多形核中性粒细胞，后期为单个核细胞^[1]。这个过程在骨组织中也相似，为了到达骨缺损处的炎症部位，免疫细胞需要通过包括血管内皮细胞等多种障碍。这种细胞迁移已知是由蛋白酶促进的^[2]。巨噬细胞通过趋化因子和化学引诱物趋向植入处。在血-材料反应之后，血小板和血凝块释放趋化物，导致巨噬细胞趋向创伤部位。另外，巨细胞脱粒和组胺释放，也使巨噬细胞向植入处的集聚。巨噬细胞的集聚导致了后期的趋化标志物的增多，引导更多巨噬细胞集中在伤处。

Rhodes et al展示了在围绕聚乙烯植入物周围渗出的巨噬细胞中表达CCL2^[3]。CCL2和CCL5，CCL3，CCL4，CCL7，8，13是吸引巨噬细胞单核细胞的趋化因子，Kosuke Mizutani et al的研究表明CCL2可以诱导巨噬细胞向破骨细胞分化^[2]。这些因子向材料-组织之间的界面吸引更多的巨噬细胞。

2 巨噬细胞融合

巨噬细胞在集聚之后会通过整合素调节伪足相互靠近，相互融合成为异物巨细胞。但导致巨噬细胞融合的确切的分子机制尚未完全阐明。现有研究显示多种细胞因子发挥作用；而且巨噬细胞融合在材料表面是有材料依赖性的。IL-4是在融合过程中需要的诱导因子，依赖整合素β1受体引导融合，整合素β2参与单核细胞最初的粘附过程。IL-4和IL-13都通过定位在融合界面的受体增加在融合巨噬细胞上的甘露糖受体。甘露糖受体抑制剂的应用使巨噬细胞融合被阻止或降低，显示这种受体在异物巨细胞形成是必须的。甘露糖受体在巨噬细胞和树突细胞表达并介导内吞作用和吞噬作用。CD44和CD47均能高度诱导巨噬细胞融合，促进融合和多核化。树突状细胞特异性跨膜蛋白（DC-STAMP）在异物巨细胞形态时的融合是必要的。在缺乏DC-STAMP的老鼠中不存在巨噬细胞融合。Kyriakides et al表示在无CCL-2的老鼠的植入物表面异物巨细胞反应降低。在体外去除CCL-2同样降低异物巨细胞反应，进一步证实了CCL2是巨噬细胞融合的一个主要部分^[4]。其他炎症介质同样影响融合。

除去细胞因子的作用，材料表面的巨噬细胞融合必须有合适的吸附蛋白质的排列，这样粘附细胞才能具有融合成异物巨细胞所需要的表型。因此，导致异物巨细胞反应主要有两个主要条件：合适的引导融合的刺激物和有适合吸附蛋白吸附的材料的表面性质。

3 异物反应引起骨微环境改变

巨噬细胞集聚的结果就是巨噬细胞和异物巨细胞在生物材料表面的粘附使细胞膜和生物材料表面之间产生一个特别的微环境。Henson et al等描述在这个微环境中，吞噬作用，巨噬细胞和异物巨细胞可以在细胞膜和生物材料间的区域释放降解性介质如ROIs（活性氧中间产物）、降解酶、酸，以致这些介质被缓冲或抑制作的用减少^[2]。而且巨噬细胞中的吞噬溶酶体具有PH4的酸性^[4]，一定程度上使新骨形成受到阻碍。

Frédéric Velard et al等也阐述HA颗粒对PMNs的影响激发了积极地炎症反馈。HA颗粒可以增加PMNs的细胞因子和趋化因子例如IL-1a和IL-8^[5]。IL-8通过与PMNs上的特异2型受体结合介导MMP-9的分泌。另外，这个受体通路导致NF-kB激活，并产生几种对骨内稳态有害的介质，引起了破骨细胞活化导致了骨质溶解，最终结果为植入失败。HA碎片的吞噬是多种细胞因子释放的刺激因素，引起破骨细胞活化的介质大多数由这些吞噬了材料的巨噬细胞合成^[3]。

4 淋巴细胞/巨噬细胞相互反应

异物反应是一种机体排除外来物体的反应，主要由单核巨噬细胞系统完成，既可以通过吞噬作用吞噬异物，又能通过抗原呈递作用引起特异性免疫反应。同时，特异性免疫反应还对异物反应有促进作用。可以说，在生物材料植入骨缺损后，淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用是复杂而多变的。

有研究显示在淋巴细胞体外培养时，淋巴细胞可以粘附于生物材料表面^[4]。而在淋巴细胞和巨噬细胞体外共培养时，淋巴细胞大多数吸附在巨噬细胞和异物巨细胞表面而非自己吸附于材料表面。淋巴细胞促进巨噬细胞粘附和融合，巨噬细胞反过来促进淋巴细胞增殖，这个过程已证实通过旁分泌方式调节^[3]。另外此过程不同程度上由材料表面的化学性质影响。

淋巴细胞通过旁分泌和近分泌产生的炎症因子都增强巨噬细胞和异物巨细胞活性。因此他们证明淋巴细胞和巨噬细胞直接和间接的反应机制可能在炎症、异物反应和创伤愈合中很重要。然而这些现象的特定机制尚未知晓。吸附在材料表面的巨噬细胞和异物巨细胞对ECM的重塑和纤维化有调控作用，因而影响生物材料的效果。

但是在临床应用中，生物材料往往与细胞，蛋白质和其他活性成分混合。一项最近的研究揭露向小鼠移植BMSCs会刺激T细胞反应，抑制骨修复并通过分泌IFN-γ和TNF-a引起BMSCs脂肪化^[1]。另外，手术创伤也导致IFN-γ和TNF-a的分泌^[2]，我们可以认为移植的手术过程会募集T细胞，通过IFN-γ和TNF-a阻碍了骨形成。

我们致力于获得对异物反应的机制性理解，巨噬细胞怎样影响对生物材料的炎症反应，而这些又如何由材料表面化学性质调控的，从而修饰生物材料达到促进成骨的作用。

参考文献

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