窦传敏 丛珊婷
【摘要】目的:观察奥沙利铂联合替吉奥(S1)胶囊方案治疗晚期胃癌的临床疗效及毒副反应。方法:112例晚期胃癌患者,给予该方案化疗,即:给予吉奥胶囊80mg/m2/d,分2次,餐后口服,d1-14,奥沙利铂130mg/m2,静脉滴注3小时,d1,28天为一周期,至少完成2个周期。按RECIST1.1标准评价客观疗效和毒副反应。结果:56例患者均可以评价疗效。治疗后获得CR8例(7.1%),PR46例(41.1%),SD34例(30.4%),PD24例(21.4%),RR48.2%,DCR78.6%。中位疾病进展时间(TTP)为9.3个月,中位生存期(MST)为11.2个月。毒副反应主要是骨髓抑制,胃肠道反应及外周神经毒性。结论:奥沙利铂联合替吉奥方案治疗国人晚期胃癌的近期疗效较好,毒副反应可以耐受,值得进一步研究应用。
【关键词】奥沙利铂;替吉奥;晚期胃癌;化疗
【中图分类号】R969 【文献标识码】A【文章编号】1004-4949(2013)09-06-03
胃癌在我国为高发病率的肿瘤之一,早期患者常无特异症状,在确诊时,约50%胃癌患者肿瘤已无法切除,发生局部进展或转移,失去了手术机会。胃癌对化疗相对敏感,是进展期胃癌的主要治疗手段[1]。但目前,仍缺乏公认的、规范的高效化疗方案。如何合理的联合应用化疗药物,使其发挥最大疗效并尽可能减少其毒副反应是目前研究的热点。我院于2010年10月-2013年8月采用替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期或转移性胃癌患者112例取得了确切的疗效,现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料:112例进展期胃癌患者,其中男64例,女48例,年龄33~76岁,平均54岁。其中初治74例,复治38例,组织病理学分类:低分化腺癌64例,中分化腺癌26例,黏液腺癌16例,印戒细胞癌6例。其中肝转移18例,肺转移14例,腹腔淋巴结转移30例,盆腔转移12例,左锁骨上淋巴结转移14例。胰腺转移2例,骨转移4例;治疗前行肝、肾功能出、凝血,血常规,上腹部CT平扫、增强检查。所有患者均符合以下标准:(1)有病理组织学诊断;(2)有明确的观察指标,可经CT或MRI检测病灶大小结果;(3)Karnofsky评分≥60分,预计生存期≥3个月;(4)既往未用过化疗;或复治者既往未用过多奥沙利铂及口服氟尿嘧啶类药物,距末次化疗时间间隔超过4周。(5)骨髓储备和肝肾功能正常;(6)没有第二原发肿瘤。
1.2 治疗方法:奥沙利铂130mg/m2,静脉滴注3小时,d1,吉奥胶囊80mg/m2/d,分2次,餐后口服,d1-14,4周为一周期,至少完成2个周期。定期复查血常规,肝肾功能。化疗期间均予格拉司琼止吐,还原型谷胱甘肽护肝治疗,并予维生素B1、维生素B6 口服预防及治疗奥沙利铂的神经毒性。使用奥沙利铂期间注意保暖,必要时给予重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素或白介素-11等治疗。
1.3 疗效和毒副反应评价:周期开始前均进行体检及血常规、血生化检查。所有可测量病灶均有化疗前的基线测量,以后每2个周期进行影像学检查测量。疗效评价按RECIST1.1标准分为完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR),病情稳定(stable disease,SD)和病情进展(progressive disease,PD)。以CR+PR统计有效率(RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。至少完成2个周期化疗的病例才评价疗效,否则仅评价不良反应。获得完全缓解或疾病稳定者4周后复查影像学,如患者在症状缓解后再次加重则及时复查。按照美国NCI制定的毒性评价标准(CTC,第3版)评价毒性反应。毒性反应按WHO标准分为0~Ⅳ级。随访时间从化疗结束开始计算到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间(time to progression,TTP)为从开始本方案化疗算起,至出现疾病进展的时间。中位生存时间(MST)为治疗开始至死亡的时间。
2结果
2.1 临床疗效:全组112例患者均可以评价疗效。治疗后获得CR8例(7.1%),PR46例(41.1%),SD34例(30.4%),PD24例(21.4%),RR48.2%,DCR78.6%。至2008年8月,中位疾病进展时间(TTP)为9.3个月,中位生存期(MST)为11.2个月。
2.2 毒副反应:化疗毒副反应主要包括是骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害(见表1)。骨髓抑制较常见,其中白细胞减低发生率为66.1%,主要为Ⅰ/Ⅱ度反应;胃肠道反应(恶心、呕吐)占69.6%;另可逆性周围神经毒性发生率为55.4%,表现为肢端感觉异常,遇冷加重一般可自行恢复。肝功能异常均为Ⅰ~Ⅱ转氨酶升高,无血清胆红素升高。全组无一例患者因不能不良反应而终止治疗。全组无治疗相关性死亡。
3讨论
化疗是晚期胃癌的主要治疗手段,目前的研究表明化疗与最佳支持治疗(best supportive care,BSC)相比,可明显改善晚期胃癌患者的生活质量,延长生存期,中位存活可达7.5~12个月[2],时至今日,胃癌治疗依然没有"金标准"方案,高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。
S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌剂,它包括替加氟(FT)和2种生化修饰剂:吉美嘧啶(gimeracil,CDHP)及奥替拉西(oteracil potassium,OXO),按1∶0.4∶1(摩尔比值)组成,FT是5-Fu的前体药物,在肝脏经细胞色素P450系统作用生成5-Fu,具有优良的口服生物利用度,半衰期长达12小时。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶,阻止5-Fu不被降解。S-1代谢后在血中产生5-Fu的持效时间保持较长,其半衰期为(13.1±3.1)h,平均滞留时间为(13.2±1.7)h,从而取得了与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。OXO的作用是能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶,阻断5-Fu的磷酸化,而5-Fu的磷酸化产物是造成5-FU胃肠道不良反应的主要原因。S-1单药一线治疗晚期胃癌的有效率为26%-49%[3,4,5]。Sakata等[3]报告了一项有51例晚期胃癌患者参加的开放性试验结果,S-1 80mg/m2/d,饭后口服,每日2次,连续服药28天,6周为1个疗程。4个疗程后评价疗效。其中CR1例,PR24例,总有效率为49%。不良反应发生率为78%,Ⅲ~Ⅳ度不良反应发生率为20%,包括白细胞减少症、中性粒细胞减少、血细胞减少、皮疹、腹泻、蛋白尿。未观察到严重的不良反应。Koizumi[6]报道晚期胃癌患者应用DDP联合S-1有效率达74%,MST 383天,Ⅲ度以上的血液学毒副反应为15.8%,非血液学毒副反应为26.3%,但没有出现完全缓解的患者。
奥沙利铂作为第3代铂类化疗药,化学结构特点由1,2二氨基环已烷基团(DACH)取代顺铂(PDD)的NH4,草酸基取代C1,因之又称草酸铂。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更强,与DNA结合速度快10倍以上,而且结合牢固,有更强的细胞毒性作用,与DDP、CBP无交叉耐药,抗癌活性高,抗癌谱广,对多种肿瘤,包括顺铂耐药的肿瘤都有明显的抑制作用。奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结直肠癌已取得明显疗效,近年来开始用于治疗晚期胃癌,也取得了较好的疗效,其与四氢叶酸及氟尿嘧啶联合组成的FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二线化疗,明显优于氟尿嘧啶、顺铂方案,提示奥沙利铂在胃癌治疗中优于顺铂[7]。而且奥沙利铂肾毒性明显减轻,骨髓抑制轻微,仅有一定的神经毒性,而停药后能恢复。
本组应用奥沙利铂联合替吉奥组成的化疗方案进行治疗,治疗后获得CR4例(7.1%),PR23例(41.1%),SD17例(30.4%),PD12例(21.4%),RR48.2%,DCR78.6%。至2008年12月,中位疾病进展时间(TTP)为9.3个月,中位生存期(MST)为11.2个月。显示了较好的治疗效果。国内多数研究采用FOLFOXE4方案治疗晚期胃癌,研究显示,总有效率为46%-57%[8-11]中位TTP为6.8个月[11],中位OS为8-9个月[10,11]。本组结果较优。
奥沙利铂联合替吉奥方案化疗的主要毒副反应主要包括是骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经毒性和肝功能损害(见表1)。骨髓抑制较常见,其中白细胞减低发生率为66. 1%,主要为Ⅰ/Ⅱ度反应;胃肠道反应(恶心、呕吐)占69.6%;另可逆性周围神经毒性发生率为55.4%,但患者一般都能耐受。
综上所述,我们认为奥沙利铂联合替吉奥方案治疗晚期胃癌,有效率较高,毒副反应较轻,值得临床进一步应用观察。
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