扩容治疗对急性缺血性脑卒中患者预后的影响研究

高连波，林佳才，田 沈，文佳媚，刘千朔

急性缺血性脑卒中是目前致残率最高的疾病[1-4]，虽然证实了应用阿替普酶进行静脉溶栓治疗能够显著改善神经功能预后[5]，但由于严格的时间窗限制，目前临床只有少部分患者符合溶栓治疗的适应证[6-7]。有文献指出，急性缺血性卒中患者临床预后与血管再通和再灌注呈显著正相关性，血管再通或再灌注的患者长期预后明显好于血管未通或再灌注失败的患者，且死亡率明显下降[8-10]。鉴于上述原因，本研究考虑通过增加系统血容量，改善血流动力学，提高缺血脑组织血流供应，继而减轻大脑缺血缺氧症状，最终达到改善神经功能预后的目的。但目前关于扩容治疗对急性缺血性脑卒中神经功能预后的分析报道相当有限，为了分析扩容治疗是否能最终改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能预后，本研究设计了如下临床试验并对所得数据进行详细的分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 连续纳入中国医科大学附属第四医院神经内科2011年7月—2012年1月急性缺血性脑卒中患者204例，其中男145例，女59例。所有患者均符合诊断标准：颅脑DWI扫描出现长信号影，颅脑T2WI未出现异常信号影[11-13]。纳入标准：急性缺血性脑卒中发作24 h以内，未经溶栓治疗。排除标准：患有心力衰竭、肝肾功能不全、肺水肿、低钠血症等疾病患者。

1.2 患者分组 将纳入患者采用随机数字表的方法随机分成2组，每组102例患者。对照组在采取标准急性缺血性脑卒中治疗方法基础上给予0.9%氯化钠注射液静脉滴注(青岛华仁，500 ml/次,1次/d，静脉滴注)，连续应用3 d；治疗组在应用标准急性缺血性脑卒中治疗方法基础上给予中分子羟乙基淀粉注射液静脉滴注(盈源，双鹤制药，500 ml/次,1次/d，静脉滴注)，连续使用3 d。

1.3 卒中机制分型及判断 对所有纳入患者按中国缺血性卒中分型(CISS)标准行机制分型，卒中机制由我科室3位高年资医师背对背判断，若未能取得统一意见，少数服从多数。

1.4 数据收集 诊断明确的急性缺血性卒中患者入院当时即对其进行美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、改良型Rankin量表(mRS)评分，并于出院及出院后90 d再次进行NIHSS评分及mRS评分，定义短期神经功能改善为入院NIHSS评分减去出院NIHSS评分；定义长期神经功能改善为入院NIHSS评分减去90 d后NIHSS评分。量表具体的评分方法:由两位熟知美国国立卫生研究所制定的卒中量表的主治医师，依据其评分规则对每一位急性缺血性卒中患者进行评分，最终结果取两者的平均数。其他临床资料的收集：其他临床资料(既往史、肝肾功能、血脂、血糖、心肌酶等检查)由管床的住院医生进行收集和整理，上级主治医师进行校对。

2 结果

2.1 临床资料 治疗组与对照组患者年龄、性别及脑血管病危险因素(高血压、2型糖尿病、心房纤颤、高脂血症、冠心病、高同型半胱氨酸血症)间差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 两组患者神经功能比较 治疗组与对照组患者入院时NIHSS评分及短期、长期神经功能改善情况差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 亚组比较 将治疗组及对照组患者按CISS机制进行分型，分为大动脉粥样硬化、穿支动脉疾病、心源性3个亚组，并分别统计各亚组患者入、出院及出院90 d后NIHSS评分及短期、长期神经功能改善情况(见表3)。各对应亚组患者入院NIHSS评分差异无统计学意义(P>0.05)。进一步对数据分析结果提示，大动脉粥样硬化患者治疗组与对照组短期神经功能改善差异有统计学意义(P<0.05)，而穿支动脉疾病亚组、心源性亚组患者短期神经功能改善情况差异无统计学意义(P>0.05)，各亚组患者长期神经功能改善情况差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 低灌注机制组比较 继续按CISS对大动脉粥样硬化亚组进行分型，数据分析发现，对于发病机制为动脉粥样硬化低灌注的患者，治疗组与对照组短期及长期神经功能改善方面差异有统计学意义(P<0.01，见表4)。

2.5 治疗组及对照组总体患者和低灌注机制患者入院及出院90 d后mRS评分分布 治疗组与对照组患者入院mRS评分及90 d后mRS评分差异无统计学意义(P>0.05)。低灌注患者治疗组与对照组入院mRS评分差异无统计学意(P>0.05)，90 d后2组mRS评分差异有统计学意义(P<0.01，见表5)。

表1 治疗组与对照组患者年龄、性别及脑血管病危险因素比较

注：*为t值，余检验统计量值为χ2值

表2 治疗组与对照组在入、出院及出院90 d后NIHSS评分及长短期神经功能改善情况比较分)

注：NIHSS=美国国立卫生研究院脑卒中量表

表3 各亚组入、出院及出院90 d后NIHSS评分及长短期神经功能改善情况分)

表4 低灌注机制组入、出院及出院90 d后NIHSS评分及长短期神经功能改善情况分)

Table5 Comparison of the mRS scores between all patients and treatment and control groups of low perfusion mechanism

组别例数入院mRS评分90d后mRS评分治疗组102208±138155±131对照组102191±131163±124 t值 0885-0439 P值 0377 0661低灌注治疗组 35 188±143100±111低灌注对照组 29 210±142196±124 t值-0608-3285 P值 0546 0002

注：mRS=改良型Rankin量表

3 讨论

急性缺血性脑卒中是指突然发生的局部脑组织血流灌注减少或中断，继而使局部脑组织发生缺血缺氧改变，最终导致不可逆损伤。据报道，缺血性脑卒中是目前导致痴呆和残疾最常见的病因，同时也是致死率最多的疾病之一[14]。1995年研究证实了在缺血性卒中发生3 h内行阿替普酶静脉溶栓能显著改善患者长期预后，但由于其苛刻的时间窗限制及潜在的出血风险往往把绝大多数急性缺血性卒中患者拒之门外[6]。因此，本研究考虑通过增加系统血容量，改善血流动力学，提高缺血脑组织血流供应，继而减轻大脑缺血缺氧症状，最终达到改善神经功能预后的目的。研究表明对急性缺血性脑卒中患者而言，能否尽快恢复血流至关重要[15]。血流减少或阻断会使相应脑组织缺血缺氧，继而导致细胞外Na+及Ca2+内流的同时加速细胞内K+外流。细胞外Ca2+内流激活酯酶并释放活化氨基酸，产生自由基等物质，最终导致脑组织发生严重的分解代谢甚至死亡[16]。若急性缺血性脑卒中患者缺血区域血流能及时恢复，上述生理反应将会得到有效遏制，脑组织的损害程度继而降低甚至可以完全避免，最终使神经功能预后得到改善。羟乙基淀粉能有效提高血浆渗透压并使组织液迅速回流，继而增加了血容量；同时其可增加细胞膜负电荷，使已聚集的细胞解聚，达到降低全身血黏度、改善微循环的目的[17]。目前临床羟乙基淀粉常用于治疗和预防血容量不足或休克[18]。本试验治疗组应用中分子羟乙基淀粉，平均分子量200 000道尔顿，平均克分子取代级0.5，取代方式以C2为主。

急性缺血性脑卒中发病后4～5 d颅内水肿达到高峰[19]，为了避免扩容治疗加重水肿症状，本试验羟乙基淀粉及0.9%氯化钠注射液的应用天数为3 d。对试验数据进行统计学分析结果提示治疗组与对照组患者短期、长期神经功能改善状况及90 d mRS无差异，考虑原因为应用羟乙基淀粉虽然增加了机体的血容量，改善了血流动力学，但仍无法使闭塞血管达到再通继而恢复血流供应，故无法使总体患者短期、长期神经功能预后以及90 d后mRS评分得到明显改善。

但对治疗组及对照组患者发病机制按CISS分型进行亚组分析后，本研究得出一个有意义的结论：对于CISS分型机制为大动脉粥样硬化的患者，治疗组与对照组短期神经功能改善存在差异，而发病机制为心源性栓塞和穿支病变亚组的患者治疗组及对照组治疗后短期神经功能改善情况则无差异。为了明确上述结果产生的原因，将大动脉粥样硬化机制继续依据CISS进行分型，结果发现对于发病机制为大动脉粥样硬化低灌注机制的患者，治疗组与对照组短期、长期神经功能改善状况及90d后mRS评分上存在差异，考虑上述神经功能改善的原因是应用中分子羟乙基淀粉后使血容量得到扩充，使低灌注血管得到了再灌注，减轻了对应脑组织缺血缺氧的程度，继而阻止了脑组织破坏的生理进程，最终使长短期神经功能预后得到明显改善。

本研究发现低灌注机制患者在行急性缺血性脑卒中标准治疗的过程中虽然额外应用相同剂量的0.9%氯化钠溶液，而0.9%氯化钠溶液在一定程度上同样具有扩容的作用，但治疗组对照组之间仍然存在显著的长短期神经预后改善上的差别。考虑原因可能为羟乙基淀粉与0.9%氯化钠溶液扩容原理不同所导致。0.9%氯化钠溶液为离子液体，虽然其在短时间内能改善血管的容量，但其在体内存留时间较短，且易被机体快速降解和排泄，使低灌注血管无法长期维持充盈状态，继而引起靶血管再次低灌注；而中分子羟乙基淀粉为胶体分子，可避免在体内的快速降解，保证其在血管内存留时间，研究报道其可在血管中保留约24 h，使血管保持长时间的充盈状态，而这对改善低灌注机制患者神经功能预后是极其有益的。

本次临床试验结果提示使用中分子羟乙基淀粉治疗急性缺血性脑卒中是安全的，全部病例中未出现心力衰竭、肝肾功能衰竭等不良事件。有2名老年男性在静脉滴注该药物时自觉心前区略有不适，立即行心电图机超声心动图检查后，较入院时检查情况未见明显改变,上述不适症状于第3及第5天后完全消失。分析所得数据提示中分子羟乙基淀粉治疗急性缺血性脑卒中不能显著改善短期或长期神经功能预后。但对于发病机制为动脉粥样硬化的急性缺血性脑卒中患者而言，使用中分子羟乙基淀粉对其短期神经功能预后改善有积极的作用。需要特别指出的是，对于发病机制为动脉粥样硬化低灌注机制的患者，治疗组和对照组在短期或长期神经功能预后改善方面有更显著的差异。试验结果提示对于急性缺血性脑卒中患者进行CISS分级的必要性，发病机制归因于大动脉粥样硬化，特别是低灌注机制的患者，使用中分子羟乙基淀粉进行扩容治疗能显著改善短期及长期神经功能预后。

本试验存在着不可避免的局限性，本次试验为单中心，有存在偏倚的可能；相对而言录入患者人数较少。期待有大样本的临床试验来进一步明确羟乙基淀粉扩容治疗缺血性脑卒中的效果。

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