连续性血液净化治疗对严重脓毒症患者血糖水平和胰岛素抵抗的影响研究

彭登高,卿国忠,唐 卓,尹 剑,李 霖

严重脓毒症是入住重症监护病房(ICU)患者死亡的最常见原因。近年研究表明,脓毒症患者高血糖的发生源自感染后神经内分泌系统激活和炎性递质释放过度而造成的代谢紊乱,胰岛素抵抗(IR)是引起血糖升高的最直接原因[1]。连续性血液净化(CBP)应用于脓毒症患者的治疗是现代医学的重要进展[2],CBP治疗能清除炎性递质,持续、稳定地控制水、电解质及酸碱平衡,维持内环境稳定。但CBP治疗能否通过其特有的清除作用改善IR而利于脓毒症导致的高血糖的控制,目前关于这方面的研究报道较少。本研究通过观察严重脓毒症患者CBP治疗前后血糖水平、IR以及炎性递质的改变,探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月—2012年6月收住我院ICU并伴有应激性高血糖需CBP治疗的严重脓毒症患者共24例,均符合严重脓毒症的诊断标准[3]。24例患者中男13例,女11例；年龄37～78岁,平均(51.5±13.3)岁。原发病：腹腔感染合并脓毒症休克6例,肺部感染合并脓毒症休克5例,泌尿系感染合并脓毒症休克4例,严重创伤合并感染、多器官功能障碍综合征(MODS)3例,重症胆管炎合并脓毒症休克2例,慢性支气管炎合并肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭2例,脑卒中合并肺部感染、MODS 2例。排除标准：既往有明确糖尿病病史或空腹血糖调节受损、糖耐量异常患者,长期口服类固醇激素、肿瘤晚期以及胰腺相关疾病患者。所有患者入住ICU第1天均测定糖化血红蛋白以排除既往未发现的糖尿病。

1.2 研究方法

1.2.1 集束化治疗 所有患者在积极治疗原发病的同时,参照《2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》给予集束化治疗[4]：早期液体复苏、使用强效广谱抗生素、血管活性药物稳定循环、机械通气与呼吸机支持、必要时输注浓缩红细胞使血细胞比容≥30%、静脉营养、血糖监测与控制、CBP治疗。

1.2.2 血糖控制 所有患者入住ICU后参照《2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》血糖控制标准进行血糖控制[4]：普通胰岛素微泵静脉注射,控制血糖水平维持在6.1～8.3 mmol/L。所用胰岛素浓度为1 U/ml,平均1～2 h进行毛细血管全血糖监测,根据患者血糖水平调节胰岛素注射速度及用量,防止低血糖的发生。分别于CBP治疗开始前清晨及治疗结束后第2天清晨空腹静脉采血,抽血前6 h停用葡萄糖注射液、静脉营养液和胰岛素,必要时给予平衡液补充。整个研究过程中所有患者避免应用生长激素、胰高血糖素等。

1.2.3 检测方法 采用己糖激酶法检测空腹血糖(FPG)水平,放射免疫法检测空腹胰岛素(FIN)水平,化学发光法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,酶联免疫吸附(ELISA)法检测白介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。计算患者CBP治疗前、治疗后24 h葡萄糖输入量与胰岛素用量比值(G/I),采用稳态模型评估法(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FIN/22.5。

1.2.4 CBP治疗 采用德国产Fresenius Medical Care ADM08/ABM血滤系统,滤器为Fresenius Ultraffux AV600。采用连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)前稀释方式,血流量150～250 ml/min,置换液流量25～45 ml·h-1·kg-1,置换液配方根据南京军区总医院配方并结合患者情况适当调整。普通肝素抗凝,首次剂量25～50 U/kg,维持量750～1 500 U/h,根据活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶时间(TT)调整肝素用量。

2 结果

2.1 CBP治疗前后患者FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I变化 所有患者经CBP治疗后FPG、FIN水平及HOMA-IR较治疗前明显下降,G/I较治疗前明显上升,差异均有统计学意义(P<0.05,见表1)。

2.2 CBP治疗前后患者hs-CRP、IL-6和TNF-α水平变化 所有患者经CBP治疗后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平较治疗前下降,差异均有统计学意义(P<0.05,见表2)。

表1 24例患者CBP治疗前后FPG、FIN水平及HOMA-IR、G/I比较

注：FPG=空腹血糖,FIN=空腹胰岛素,HOMA-IR=胰岛素抵抗指数,G/I=葡萄糖输入量与胰岛素用量比值

表2 24例患者CBP治疗前后hs-CRP、IL-6和TNF-α水平比较

注：hs-CRP=超敏C反应蛋白,IL-6=白介素6,TNF-α=肿瘤坏死因子α

3 讨论

脓毒症患者常存在不同程度的IR、高血糖及炎性递质失衡等,严重危害着患者的预后,是增加患者病死率的危险因素[4]。高血糖是严重感染发生后体内代谢紊乱的重要标志,分解代谢活跃与急性期IR可直接造成血糖升高。急性期IR和继发的高血糖作为应激后机体代谢调整的一种自身适应性机制,其本质是满足炎症反应与组织修复的代谢底物供应[5]。一旦发生急性期IR,其直接后果是胰岛素失去对肝糖原新生的抑制和对循环中葡萄糖处理的促进能力,临床上的一些干预措施如营养支持、葡萄糖液体输注及部分药物亦可能加重这种代谢紊乱,这势必影响脓毒症治疗过程中外源性胰岛素的使用量[6]。目前,针对脓毒症IR和高血糖的胰岛素强化治疗策略及其实际临床效果尚存在较大的争议[7-9]。姚咏明等[10]研究发现,过度释放的炎性递质在脓毒症IR的发生发展中扮演着重要角色,极有可能是直接损害胰岛素信号传递的最主要因素。因此,充分阐明IR的病理生理机制,探寻新的治疗模式以改善IR和控制高血糖是严重脓毒症治疗的关键。

近年来,CBP治疗得到了飞速发展[11],其应用范围已超出了肾脏替代的局限性,演变为包括严重脓毒症在内的各种危重症患者的重要支持疗法[12-14]。TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等是由单核-巨噬细胞和损伤组织释放的促炎性递质,严重脓毒症时这些因子大量释放并形成逐级放大的“瀑布样”链式反应,可引发失控性全身炎症反应和急性期IR。因此,抑制过度的炎症反应并清除超量的炎性递质是非常重要的。CBP治疗能够持续地清除细胞因子、炎性递质、氧自由基、补体活化成分等[15],平衡机体免疫系统[16],修复内皮细胞[17],保护心、肾、肝、肺等器官,且对血流动力学影响较小,更加符合人体生理。因此,理论上来说,CBP治疗可能通过抑制过度的炎症反应、清除超量的炎性递质、改善IR而有利于脓毒症高血糖的控制。

本研究结果显示,纳入的24例严重脓毒症患者均存在不同程度的IR、应激性高血糖及炎性递质失衡。经CBP治疗后,患者FPG、FIN水平及HOMA-IR明显下降,G/I明显升高,而反映脓毒症全身炎症反应程度的急性期蛋白hs-CRP水平和促炎性递质IL-6、TNF-α水平明显下降。经CBP治疗后机体肝糖原分解与糖异生减弱、组织葡萄糖利用率升高、外源性胰岛素的需求量相对减少、全身失控性炎症反应得以抑制、炎性递质清除量增多、胰岛素敏感性亦有所恢复,表明CBP治疗可能通过清除超量的促炎性递质如IL-6、TNF-α,抑制过度的炎症反应,改善IR而降低严重脓毒症继发的高血糖,这可能是CBP治疗严重脓毒症的作用机制之一。

综上所述,CBP治疗可以降低严重脓毒症患者血糖水平,改善胰岛素抵抗,其机制可能与清除超量的炎性递质有关。但脓毒症不同的病程阶段炎症反应的特点不同,早期以全身炎症反应综合征(SIRS)为主,进一步发展可能以代偿性抗炎反应综合征(CARS)或混合性拮抗反应综合征(MARS)为主,与此相应的血糖代谢和IR程度亦会有所差异。而CBP治疗可影响严重脓毒症患者外源性胰岛素需求量,因此,在治疗过程中应动态监测患者血糖,合理使用胰岛素。由于条件限制,本研究未检测CBP治疗前后抗炎性递质如IL-4、IL-10等,未能具体阐述CBP治疗对严重脓毒症不同病程阶段血糖代谢和IR的影响,有待于进一步研究。

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