新生儿B族链球菌败血症合并化脓性脑膜炎五例临床分析

陈 丽，吴本清，程涵蓉，唐 沂，吴 俊，燕旭东，涂惠英

B族链球菌(GBS)又称无乳链球菌，是新生儿期严重感染性疾病的主要致病菌之一，近年来发病率有上升的趋势，可造成新生儿严重的全身感染，其病情凶险，部分患儿会有神经系统后遗症，其研究在围生医学中占有重要的地位。新生儿GBS感染分为早发型和晚发型两种，早发型于出生1周内发病，晚发型于出生后7 d～ 3个月发病。我院两年来共收治5例GBS败血症合并化脓性脑膜炎新生儿，现将诊治过程报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010—2012年我院新生儿重症监护病房收治、血培养阳性确诊的GBS败血症合并化脓性脑膜炎患儿5例。新生儿败血症诊断标准参照《新生儿败血症诊疗方案》[1]，新生儿化脓性脑膜炎诊断标准参照《实用新生儿学(第4版)》。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 患儿均于出现临床症状后即转入我院新生儿重症监护病房，入院后即行血气、血常规、血生化检查并监测其变化。监测发病当时及72 h的C反应蛋白(CRP)，血培养采血均在抗生素使用前、抽血时严格消毒，血培养回报阳性者即行脑脊液检查。

1.2.2 影像学检查 患儿入院当日均行胸部X线检查，入院72 h内行床边颅脑B超检查，出院时行颅脑磁共振(MRI)检查。

1.2.3 分析方法 回顾性分析GBS败血症合并化脓性脑膜炎患儿的一般资料、临床表现、实验室检查结果、影像学检查结果、治疗与转归。

2 结果

2.1 一般资料 我院同期收治新生儿6 280例，14例检出GBS败血症，其中5例行脑脊液检查显示化脓性脑膜炎，其中男2例，女3例。均为顺产，足月儿，出生史无异常。

2.2 临床表现 5例GBS败血症合并化脓性脑膜炎患儿中，1例早发型病例以黄疸为最初表现，不伴神经系统异常症状及体征，入院第2天出现发热；4例为晚发型病例，均以发热为最初表现，其中1例伴有哭闹时口角歪斜，1例伴有目光凝视，2例伴反应迟钝。其中4例患儿母亲无明确感染病史，1例患儿母亲有乳腺炎(见表1)。

2.3 实验室检查结果 2例患儿白细胞计数<5×109/L，1例白细胞计数>20×109/L，2例正常；1例血小板计数<100×109/L，余4例正常；5例患儿血红蛋白、谷氨酸氨基转移酶及肾功能均正常；5例患儿CRP均升高，其中1例入院时正常，但72 h复查时明显增高；5例患儿胸部X线均提示肺部感染；血培养均在24 h内报GBS阳性，其中4例在12 h内报阳性，1例在22 h内报阳性；5例患儿对青霉素及万古霉素全部敏感；5例患儿脑脊液呈不同程度的蛋白增高、糖降低(见表1)。

2.4 影像学检查结果 3例患儿颅脑B超提示：双侧侧脑室中度扩大，脑实质轻度弥漫性回声增强；2例双侧脑室旁白质回声增强。2例患儿颅脑MRI提示有脑软化灶，1例有少许出血灶，2例正常(见表1)。

2.5 治疗与转归 经抗生素治疗及对症支持治疗后，5例患儿均存活。其中3例使用万古霉素，2例使用青霉素+美罗培南。出院时行听力筛查及脑干诱发电位检查，均通过。随访1年，其中4例患儿生长发育正常，1例出现运动发育滞后。

表1 5例患儿临床症状及实验室检查结果

注：CRP=C反应蛋白，MRI=核磁共振

3 讨论

GBS是一种革兰阳性球菌，常定植于人泌尿生殖道及胃肠道，同时也可定植于婴幼儿上呼吸道。新生儿GBS感染分为早发型和晚发型两种。早发型于出生1周内发病，病原菌来自于母亲感染或泌尿生殖系统定植，约占新生儿GBS感染的80%，以肺炎、败血症和脑膜炎为临床特征。晚发型指出生后7 d～ 3个月发生的感染，与产科危险因素无关，病原菌部分来自于母亲生殖系统细菌定植，多表现为细菌性脑膜炎。尽管近年来产前预防使用抗生素与新生儿监护病房的发展，GBS败血症合并化脓性脑膜炎的死亡率还是很高，约30%的存活患儿遗留神经系统后遗症[2]。

引起新生儿败血症的多数病原可导致新生儿化脓性脑膜炎，GBS是发达国家最常见的引起新生儿化脓性脑膜炎的细菌[3-4]，欧美国家已有大量研究报道新生儿GBS感染。以往认为中国新生儿GBS感染很少见，然而，近年来在我国产科和新生儿科发现GBS是新生儿期感染的重要病原菌之一，国内外部分地区发病率有上升的趋势。而且晚发型发病率有增高的趋势，但病因尚不明确[5]。Edmond等[6]Meta分析显示，3个月内活产婴儿平均发病率为0.053%，平均病死率9.600%。早发型发病率为0.043%，平均病死率为12.100%，比晚发型病例高2倍。新生儿由于特异性及非特异性免疫力相对缺陷，血-脑脊液屏障功能差，感染不易局限，易透过血-脑脊液屏障，会产生不同于其他年龄阶段化脓性脑膜炎的神经病理改变。GBS表面的抛锚蛋白黏附于上皮及内皮细胞是感染过程，通过血-脑脊液屏障的关键步骤[2]。急性期改变常见于脑水肿、脑室膜炎、脑脓肿、动静脉栓塞、硬膜下积液等，慢性期改变常见于脑积水、脑萎缩等，部分患儿会永久遗留神经系统后遗症。

该5例患儿的共同点为均为足月儿，适于胎龄儿，均为顺产，出生情况良好，血培养报阳时间在24 h内，对青霉素及万古霉素全部敏感，均予敏感抗生素及综合治疗后存活。这与以往报道多见于早产儿、低出生体质量、胎膜早破超过18 h、男性、出生时需要复苏等并不一致[4-5，7]。有研究报道，胎龄与GBS脑炎发生率、GBS分型、脑脊液结果、并发症及存活率并无差别，但是死亡病例多为早产儿[3，8]。4例晚发型病例均有发热的表现，有母乳喂养史，3例患儿母亲无感染证据，考虑与母亲GBS定植有关。另外1例母亲患乳腺炎。近年来母乳受污染引起晚发型感染病例相关的报道逐渐增多[910]。 Levent等[11]和Libster等[12]研究表明，入院时有癫痫发作，昏迷或浅昏迷，低血压，白细胞计数<5 000 mm3，中性粒细胞绝对数<1 000/mm3，脑脊液蛋白>300 mg/dl，或糖浓度<20 mg/dl，是死亡的重要危险因素，其中癫痫发作是最重要的预测指标。而出院时有异常神经系统症状体征，听力筛查未通过，脑影像学异常改变，提示后期死亡或致残的可能性大。早期脑影像学改变不能提示预后，但经治疗后的影像学显示梗死，脑积水或脑软化灶，很可能有后遗症，但也有部分患儿表现正常。先入院的2例患儿入院时有神经系统异常症状，白细胞计数均<5×109/L，脑脊液蛋白>300 mg/L，糖浓度<0.2 mmol/L，但均无癫痫发作或昏迷，由此可见，癫痫发作和昏迷都是死亡的重要预测指标。5例患儿中2例入院时病情最重，其神经系统异常症状表现为意识模糊，目光凝视，并有感染性休克，弥散性血管内凝血(DIC)表现，予万古霉素治疗3周后再予青霉素治疗2周，出院时无明显的神经系统异常症状，脑干诱发电位通过，但MRI表现为双侧大脑半球皮质广泛软化。随访至1岁时，仍表现为运动发育落后，在做康复治疗。其余4例出院时无明显的神经系统异常症状体征，脑干诱发电位通过，其中1例MRI提示左侧额叶深部及右侧基底核区脑软化灶形成，但随访时生长发育基本正常。长期预后有待继续随访观察。可见，出院时的影像学改变对预后有参考意义。

关于如何预防GBS感染国外已做了大量研究，产前产时用抗生素患儿早发型发病率为0.023%[13]，而未产前预防则发病率为0.075%，但对晚发型没有影响[14]。GBS Ⅲ型是最常见的病原菌，占48.9%，其次是Ⅰa型(22.9%)、Ⅰb型(7.0%)、Ⅱ型(6.2%)和 Ⅴ型(9.1%)。因此，Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型疫苗能覆盖全球多数GBS感染[6]。

综上所述，新生儿GBS败血症合并化脓性脑膜炎发病率逐年上升，临床特点与既往报道并不一致，病情凶险，严重危害新生儿的健康，目前尚无有效的预防方案，需引起重视。对于可疑患儿应早期进行血培养确定病原菌，行脑脊液检查，尽早用敏感抗生素治疗，减少后遗症的发生。

1 中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿败血症诊疗方案[J].中华儿科杂志，2003，41(12)：897-899.

2 Tazi A，Bellais S，Tardieux I，et al.Group B Streptococcus surface proteins as major determinants for meningeal tropism[J].Curr Opin Microbiol ，2012，15(1)：44-49.

3 Gaschignard J，Levy C，Romai O，et al.Neonatal bacterial meningitis 444 cases in 7 years[J].Pediatr Infect Dis J，2011，30(3)：212-217.

4 Heath PT，Okike IO.Neonatal bacterial meningitis：an update[J].Paediatrics and Child Health，2010，20(11)：526-530.

5 Oladóttir GL，Erlendsdóttir H，Pálsson G，et al.Increasing incidence of late-onset neonatal invasive group B streptococcal infections in iceland[J].Pediatr Infect Dis J，2011，30(8)：661-663.

6 Edmond KM，Kortsalioudaki C，Scott S，et al.Group B streptococcal disease in infants aged younger than 3 months：systematic review and Meta-analysis[J].Lancet，2012，379(9815)547-556.

7 Hamada S，Vearncombe M，McGeer A，et al.Neonatal group B streptococcal disease：incidence，presentation，and mortality[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2008，21(1)：53-57.

8 Guilbert J，Levy C，Cohen R，et al.Late and ultra late onset Streptococcus B meningitis：clinical and bacteriological data over 6 years in France[J].Acta Paediatr，2010，99(1)：47-51.

9 Lombard F，Marchandin H，Jacquot A，et al.Streptococcus agalactiae late-onset neonatal infections：should breast milk be more systematically tested for bacterial contamination?[J].Acta Paediatr，2012，101(12)：e529-e530.

10 Kotiw M，Zhang GW，Daggard G，et al.Late-onset and recurrent neonatal Group B streptococcal disease associated with breast-milk transmission[J].Pediatr Dev Pathol，2003，6(3)：251-256.

11 Levent F，Baker CJ，Rench MA，et al.Early outcomes of group B streptococcal meningitis in the 21st century[J].Pediatr Infect Dis J，2010，29(11)：1009-1012.

12 Libster R，Edwards KM，Levent F，et al.Long-term outcomes of group B streptococcal meningitis[J].Pediatrics，2012，130(1)：8-15.

13 Verani JR，McGee L，Schrag SJ，et al.Prevention of perinatal group B streptococcal diseas——revised guidelines from CDC，2010 [J].MMWR Recomm Rep，2010，19，59(10)：1-36.

14 Ko TJ，Hsieh WS，Hsueh PR，et al.Late-onset group B streptococcal meningitis in a neonate with early antibiotic prophylaxis[J].Pediatr Neonatol，2010，51(4)：242-244.