非肥胖2型糖尿病患者发生非酒精性脂肪性肝病的危险因素分析

叶 婷，孙 侃，常向云，王晓丽，李 军

随着人们生活水平的提高、生活方式及饮食结构的改变，2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖的发病率逐年上升，且三者互为促进或合并存在。研究资料显示，NAFLD最常发生于T2DM患者(发病率为50%)和肥胖者(发病率为70%)，而T2DM合并肥胖者NAFLD的发病率几乎达到100%[1]，肥胖为T2DM患者发生NAFLD的预测指标。我国人群以非肥胖体型为特点，大多数T2DM患者体质指数(BMI)偏低，因此，本研究旨在探讨非肥胖T2DM患者发生NAFLD的危险因素。

1　对象与方法

1.1研究对象选择2011年1月—2012年6月在石河子大学医学院一附院内分泌科住院治疗的非肥胖T2DM患者188例为研究对象，病程3个月～6年，年龄30～69岁，BMI<28.0 kg/m2。肥胖的诊断依据2003年《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》：BMI<18.5 kg/m2为消瘦，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2为标准，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖；T2DM的诊断依据1999年WHO亚太地区糖尿病诊断及分型标准；NAFLD的诊断依据2010年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》中的诊断标准。188例患者均符合以下纳入标准：未使用胰岛素治疗，无严重感染及糖尿病急性并发症，无长期饮酒史，无病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病，无严重肾功能不全，无严重心脏病及其他严重疾病。采用同一部仪器对所有患者进行腹部B超检查，未合并NAFLD者92例纳入对照组，合并NAFLD者96例纳入观察组。

1.2方法回顾性分析所有患者的临床资料，对相关的观察指标进行单因素分析和多因素分析。

1.3观察指标(1)记录患者的性别、年龄、病程及血压情况，测量其身高、体质量、腰围、臀围，计算BMI及腰臀比；(2)患者保持原有饮食习惯，隔日清晨采取空腹肘静脉血，检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(Fins)、C肽、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)水平；(3)餐后2 h采集肘静脉血检测餐后2 h血糖；(4)胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的评估采用HOMA稳态模型，HOMA-IR=FPG(mmol/L)×Fins(mU/L)/22.5，参考值为1[2]，数值越大表示胰岛素抵抗程度越严重。

2　结果

2.1NAFLD发生情况对照组中男47例，女45例；观察组中男50例，女46例，两组性别构成比较，差异无统计学意义(χ2=0.019，P>0.05)。非肥胖T2DM患者NAFLD发生率为51.1%(96/188)，其中男性为51.5%(50/97)，女性为50.5%(46/91)，差异无统计学意义(χ2=0.019，P>0.05)。

2.2两组观察指标比较两组腰臀比及FPG、TG、HDL水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其他指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.3多因素分析以性别(男=0,女=1)、年龄、病程、收缩压、舒张压及上述观察指标为自变量，以是否发生NAFLD为因变量(否=0，是=1)进行非条件多因素Logistic回归分析，结果显示，腰臀比、TG及HOMA-IR对Logistic回归方程的影响有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2非肥胖T2DM患者发生NAFLD的非条件多因素Logistic回归分析
Table2Unconditional multi-factor Logistic regression analysis of non-obese T2DM patients with NAFLD

相关因素βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)腰臀比6 003 004 000 041 42(1 13，1 65)TG0 310 126 780 001 37(1 08，1 74)HOMA-IR0 210 115 210 031 01(0 98，1 04)

表1　两组观察指标比较Table 1　Comparison of observation indexes between the two groups

注：BMI=体质指数，FPG=空腹血糖，Fins=空腹胰岛素，HbA1c=糖化血红蛋白，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，HOMA-IR=胰岛素抵抗指数

3　讨论

NAFLD是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易患性密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝硬化和肝细胞癌[3-4]。早期研究多认为NAFLD仅是一种病理性改变，无需进行特殊治疗。近年来关于肥胖T2DM患者发生NAFLD的危险因素的研究报道较多，T2DM患者发生NAFLD的危险性已受到临床医务工作者广泛关注，认识到NAFLD并不是一种良性或静止性病变，其可在短期内发展为不可逆性肝损伤，肝纤维化发生率约为25%，其中1.5%～8.0%的患者可进展为肝硬化[5]。本研究选择非肥胖T2DM患者(BMI<28.0 kg/m2)作为研究对象，排除肥胖因素影响后分析其发生NAFLD的危险因素，可能更符合我国人群特点，实际意义较好。

本研究结果显示，非肥胖T2DM患者NAFLD发生率为51.1%，远高于普通人群，与文献报道一致[6]。两组腰臀比及FPG、TG、HDL水平比较，差异均有显著性；Logistic回归分析结果显示，腰臀比、TG、HOMA-IR为非肥胖T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素。腰臀比主要反映腰围的变化，其值增大可反映出内脏脂肪堆积；研究表明，腹部脂肪堆积是肝内脂肪含量增加的重要预测因子[7]。提示对于非肥胖T2DM患者而言，腹部脂肪堆积增加者NAFLD发生危险性增高。临床工作中将腰围测量作为常规检查项目是必要的，且应定期监测其变化，腰围持续增加者应及时行腹部B超检查，警惕NAFLD的发生或达到早期预防及治疗的目的。

IR是目前公认的NAFLD发病的最重要环节，主要通过加强周围组织脂肪分解及形成高胰岛素血症对肝细胞造成“第1次打击”。T2DM患者普遍存在IR，作用部位主要为利用葡萄糖功能的器官，作用于肝脏可表现为胰岛素抑制血糖生成功能下降，肝脏内糖异生增加，进而使FPG升高，刺激胰岛分泌胰岛素增加，引起高胰岛素血症。任习芳等[8]研究结果显示，IR与NAFLD的发生密切相关，本研究结果与其基本一致。另外，IR时血胰岛素水平升高、脂肪组织分解且释放游离脂肪酸增多，而脂肪酸的氧化受抑制，增多的脂肪酸可直接经门静脉进入肝脏，造成肝细胞内脂肪堆积；同时抑制胰岛素的受体后信号传导通路并减少胰岛素的清除，进一步加重IR，形成恶性循环[9]。研究表明，肝内脂肪堆积与高胰岛素血症形成密切相关，且这种相关性在校正了肥胖因素后依然存在[10]。因此，对于非肥胖T2DM合并NAFLD患者的治疗而言，改善IR可有效延缓其病情进展，可根据患者情况选择二甲双胍类或噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂进行治疗[11]。

高脂血症与T2DM一样，均是NAFLD的重要危险因素，以TG升高为主的血脂代谢紊乱与NAFLD患者肝内TG沉积的病理改变相一致，高TG血症较高TC血症患者发生NAFLD的危险性更大[12]。本研究结果显示，观察组TG水平明显高于对照组，而HDL水平明显低于对照组，且TG水平升高为非肥胖T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素，表明非肥胖T2DM合并NAFLD患者同样存在血脂代谢紊乱，调脂治疗在临床治疗中显得尤为重要。调脂药可以迅速纠正血脂代谢紊乱，进而改善肝脏的脂肪变性程度，且应用正常剂量他汀类药物治疗不增加肝脏毒性[13-14]。

值得注意的是，血糖控制欠佳的T2DM患者，胰岛素的不足将促进脂肪分解，产生的大量游离脂肪酸被肝脏摄取后TG合成增加，导致肝内脂肪积聚，但本研究中FPG、餐后2 h血糖、HbA1c均未能进入Logistic回归方程，可能与本组研究对象均为非肥胖患者，不能完全排除肥胖因素的影响有关，有待进一步研究观察。

综上所述，非肥胖T2DM患者NAFLD发生率较高，与肥胖T2DM患者一样存在IR、高胰岛素血症及血脂代谢紊乱，腰臀比增大、TG水平及HOMA-IR增高是非肥胖T2DM患者发生NAFLD的独立危险因素。非肥胖T2DM患者要同样重视改善IR、纠正血脂代谢紊乱，注意低脂饮食及合理的药物干预，同时注意腰围变化，腰臀比增大者应及时进行腹部B超及肝功能检查，以期早发现、早干预、早治疗。

1庞淑珍，吴爱华，蔡中起，等.非酒精性脂肪肝病研究进展[J].临床肝胆病杂志，2008，24(1)：70-72.

2张家庆.HOMA2-IR是个较好的胰岛素抵抗指数[J].中华内分泌代谢杂志，2005，21(4)：304-305.

3Farrell GC，Larter CZ.Nonalcoholic fatty liver disease：from steatosis to cirrhosis[J].Hepatology，2006，43(2 Suppl 1)：S99-S112.

4de Alwis NM，Day CP.Non-alcoholic fatty liver disease：the mist gradually clears[J].J Hepatol，2008，48(Suppl 1)：S104-S112.

5Adams LA，Angulo P，Lindou KD.Nonacloholic fatty liver disease[J].Can Med Assoc J，2005，172(7)：899-905.

6Targher G，Bertolini L，Padovani R，et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2007，30(5)：1212-1218.

7魏双琴，韩树堂.非酒精性脂肪性肝病患者腰臀比测量的意义[J].医学研究生学报，2006，19(1)：51-53.

8任习芳，艾耀伟，潘志红，等.非酒精性脂肪肝血尿酸水平与胰岛素抵抗的相关性[J].世界华人消化杂志，2012，20(25)：2410-2413.

9Neuschwander-Tetri BA.Nonalcoholic steatohepatitis and the metabolic syndrome[J].Am J Med Sci，2005，330(6)：326-335.

10Kotronen A，Westerbacka J，Bergholm R，et al.Liver fat in the metabolic syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(9)：3490-3497.

11李春君，张秋梅，于德民.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的治疗[J].药品评价，2011，8(7)：34-37，43.

12Angulo P.Nonalcoholic fatty liver disease[J].N Engl J Med，2002，346(16)：1221-1231.

13Chalasani N.Statins and hepatotoxicity：focus on patients with fatty liver[J].Hepatology，2005，41(4)：690-695.

14范书英，王勇.强化他汀与联合调脂：降脂幅度相同，获益却不同[J].中国全科医学，2012，15(5)：1554.