亚临床甲状腺功能减退与冠心病的关系研究

秦忠心，刘奇志，蒋守涛，姚 维，刘 浩,邓 颖

目前已经明确的冠心病危险因素包括年龄、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病等。近年来研究发现，由于甲状腺激素水平低下所致的甲状腺功能减退症，通过引起代谢及血流动力学紊乱参与了冠状动脉粥样硬化的发生与发展。而亚临床甲状腺功能减退症(SH)与冠状动脉粥样硬化之间是否存在相关关系尚在探讨中。

SH是以血液中促甲状腺素(TSH)水平升高、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)水平正常为特点的内分泌代谢性疾病。近年来，随着内分泌激素检测水平的提高，血清超敏促甲状腺素(sTSH)测定的普及和敏感性的提高，此类患者被大量地筛选出来，SH成为一种常见疾病，因其潜在的致病倾向及可能影响相关靶器官的新陈代谢而日渐受到关注。SH患者多无明显临床表现，主要依靠实验室检查来诊断。但不同的实验室因所用试剂盒不同，对参考标准也有不同的规定，Walsh等[1]定义的范围是血清TSH>4.0 mU/L为诊断SH的标准。虽然SH临床表现不明显，但可以持续存在或进展为临床甲状腺功能减退症，可能通过引起脂肪代谢及血流动力学紊乱而导致动脉粥样硬化等严重后果，存在心血管疾病潜在危险。目前SH与冠心病的关系仍存在争议，有必要进行更深入的研究。本研究的目的即是进一步探讨SH与冠心病之间的关系。

1　资料与方法

1.1病例入选标准所有病例来自我院住院临床诊断为冠心病或疑诊冠心病者，均同意行冠状动脉造影(CAG)明确冠状动脉病变情况。

1.2病例排除标准排除甲状腺功能亢进症和临床甲状腺功能减退症、垂体瘤、恶性肿瘤、严重的肝肾功能不全、急性心肌梗死、心功能Ⅲ～Ⅳ级者及近3个月服用胺碘酮、碘剂、锂剂、苯妥英钠、多潘立酮、甲氧氯普胺等药物者。

1.3临床资料选择2011年1月—2012年2月在我院住院且符合入选标准者149例。其中冠心病组60例中男26例，女34例；平均年龄(63.6±10.5)岁；根据冠状动脉病变支数分为单支病变组25例，多支病变组35例。对照组89例中男39例，女50例；平均年龄(58.8±10.1)岁；均为经临床检查及CAG排除冠心病者。两组受试者均经详细询问病史，并计算体质指数(BMI)。

1.4标本采集及检测方法在行CAG之前，所有受试者晨起采肘静脉血4 ml，离心5 min(3 000 r/min)，及时分离血清。应用电化学发光法检测sTSH、FT3和FT4。试剂盒由罗氏公司提供，参考范围：sTSH 0.27～4.20 mU/L，FT33.10～6.80 pmol/L，FT412.0～22.0 pmol/L。应用日本OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白A1(ApoA1)、载脂蛋白B(ApoB)，试剂盒由北京利德曼和烟台澳斯帮公司提供。用Sysmex CA1500血凝分析仪测定纤维蛋白原(Fbg)，试剂盒由上海太阳生物公司提供。

2　结果

2.1临床资料比较两组患者除年龄、2型糖尿病发生率间差异有统计学意义(P<0.05)外，余指标间差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2SH发生率比较对照组中SH 8例，SH发生率为9.0%；冠心病组中13例，发生率为21.7%，两组间差异有统计学意义(χ2=4.758,P=0.029)。单支病变组中SH 3例，发生率为12%；多支病变组中SH 10例，发生率为28.6%；单支病变组和多支病变组SH发生率间差异无统计学意义(χ2=2.360,P=0.125)。

2.3甲状腺功能指标比较冠心病组sTSH水平高于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.030,P=0.042)；多支病变组sTSH高于单支病变组，两组sTSH水平间差异有统计学意义(Z=-2.017,P=0.044)。对照组与冠心病组，单支病变组与多支病变组FT3、FT4水平之间差异均无统计学意义(P>0.05,见表2、3)。

表2冠心病组和对照组甲状腺功能指标比较
Table2Comparison of thyroid function indicators between CAD and control groups

组别例数FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)对照组894 56±0 6116 30(14 88，19 00)1 87(1 26，2 99)冠心病组604 45±0 6217 00(15 85，19 01)2 35(1 47，3 62)t(Z)值1 113∗-1 097-2 030P值0 2670 2730 042

注：*为t值;FT3=游离三碘甲状腺原氨酸，FT4=游离甲状腺素，sTSH=超敏促甲状腺素

表3单支病变组和多支病变组甲状腺功能指标比较
Table3Comparison of thyroid function indicators between single-vessel and multivessel groups

组别例数FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)sTSH(mU/L)单支病变组254 41±0 5817 38(16 21，18 92)2 03(1 17，3 02)多支病变组354 47±0 6516 35(15 58，19 13)2 63(2 07，4 41)t(Z)值-0 378∗-1 305-2 017P值0 7070 1920 044

注：*为t值

表1　两组患者临床资料比较Table 1　Comparison of clinical data between two groups

注：BMI=体质指数，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，ApoA1=载脂蛋白A1，ApoB=载脂蛋白B，Fbg=纤维蛋白原；*为t值，△为χ2值，▲为Z值

2.4SH与甲状腺功能正常者血脂代谢异常率的比较冠心病组SH患者中血脂代谢异常(TC、TG、LDL-C、HDL-C)11例(11/13)，甲状腺功能正常患者血脂代谢异常24例(24/47，51.1%)，差异有统计学意义(χ2=4.716，P=0.030)。对照组SH患者中血脂代谢异常者5例(5/8)，甲状腺功能正常患者中血脂代谢异常41例(41/81，50.6%)，差异无统计学意义(χ2=0.073，P=0.787)。

2.5SH患者与甲状腺功能正常患者的血脂水平比较冠心病组中SH患者TC和ApoB水平与甲状腺功能正常患者间差异均有统计学意义(P<0.05)，其余TG、HDL、LDL、ApoA1水平间差异无统计学意义(P>0.05)。对照组中SH患者与甲状腺功能正常患者的血脂水平比较均无统计学差异(P>0.05，见表4、5)。

2.6SH与冠心病及多支病变的相关性多因素Logistic回归分析结果显示，SH者发生冠心病的危险性是甲状腺功能正常者的2.41倍〔OR=2.41，95%CI(0.91，6.38)〕，进一步分析发现SH冠心病者发生多支病变危险性是甲状腺功能正常者的2.93倍〔OR=2.93,95%CI(0.72，12.04)〕。

表4　对照组SH与甲状腺功能正常者血脂水平比较(mmol/L)Table 4　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in control group

注：*为Z值

表5　冠心病组SH与甲状腺功能正常者血脂水平比较(mmol/L)Table 5　Comparison of lipid indexes between normal thyroid function and reduce patients in CAD group

注：*为Z值

3　讨论

心血管系统是甲状腺激素的重要靶器官之一，SH已证实与冠状动脉粥样硬化有很大的关系，因SH患者一般具有明显的乏力、怕冷、反应迟钝、嗜睡、抑郁、便秘、颜面水肿、声音嘶哑及毛发稀疏等临床症状，易被临床发现，而仅有sTSH升高、FT3和FT4在正常范围内的SH患者，因其无明显临床症状，易被忽视。目前采用高灵敏度的化学发光法检测sTSH，被发现的SH患者逐渐增多。SH的发病率为1%～10%，在年龄超过60岁妇女中的发病率接近15%[2-4]。美国健康营养调查(NHANES Ⅲ)报告显示，SH检出率为4.3%，成年女性为5.8%，男性为3.4%[5]。中国医科大学报告我国农村社区SH患病率为3.2%，男性为2.8%，女性为3.3%[6]。

多项研究显示，SH的患者发生冠心病的危险性高于甲状腺功能正常者[7]。Walsh等[1]调查了2 108例受试者，对受试者进行了20年的随访，测定其血浆样本。横断面分析发现，其中有5.6%的合并SH的受试者发生冠心病的可能性高于甲状腺功能正常的受试者。进一步对101例SH患者的纵向分析发现，其心血管疾病死亡率或发生冠心病事件的危险性升高。Kvetny等[8]研究显示，在50岁以下的男性中SH患者发生心血管疾病的危险性明显高于甲状腺功能正常者。Rodondi等[9]对过去14项观察研究进行系统的综合分析得出，SH能增加患冠心病的风险。本研究结果显示，冠心病组SH发生率为21.7%。经多因素回归分析，校正其他冠心病危险因素后显示SH者发生冠心病的危险性是甲状腺功能正常者的2.41倍。

本研究进一步把冠心病组患者分为多支病变组和单支病变组，通过分析发现多支病变组的SH发生率明显高于对照组，对甲状腺功能水平进行比较，发现多支病变组sTSH水平明显高于对照组和单支病变组。Auer等[10]和Yun等[11]通过对行冠状动脉造影的患者运用Gensini′s score对血管病变程度进行分析，发现sTSH水平与冠状动脉粥样硬化血管病变程度相关，且高水平sTSH的患者动脉粥样硬化程度更重，多支血管病变发病率更高。

脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，而SH可引起血清TC、LDL-C、ApoB水平升高。但SH对血脂的影响国内外报道结果不一[2，12]。大多数研究发现SH常伴有血清中致动脉粥样硬化脂质的改变，表现在TC、LDL-C增高和HDL-C降低。在SH与内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心肌梗死等相关性的研究中发现，血脂异常在其间扮演了重要角色[12]。但部分研究如Pirich等[13]的研究却显示SH与高脂血症无相关性。本临床研究显示冠心病组SH者血脂代谢异常率明显高于甲状腺功能正常者血脂代谢率，非冠心病组中SH者中血脂代谢率与甲状腺功能正常者间无明显差异。冠心病组与非冠心病组中血脂水平比较，冠心病组中的SH患者TC、ApoB水平明显高于甲状腺功能正常者，而LDL-C在SH者和甲状腺功能正常者间无明显差异。其他血脂指标水平均无明显差别。本临床研究结果提示SH可引起TC、ApoB、LDL-C水平升高，尤其在冠心病患者中，与相关研究有相似之处，但也有一定的区别，考虑可能与样本量偏小有关。大量其他的研究及本组研究都可显示SH与动脉粥样硬化有相关性，而血脂代谢异常可能在其中起着重要的作用。

关于SH对凝血机制的影响及参与动脉粥样硬化形成和发展的研究也有少数报道。Müller等[14]的研究证实，SH患者存在高凝状态，可增加动脉粥样硬化的危险性。Cantürk等[15]研究结果显示低纤溶状态可能也是SH患者患血栓栓塞性疾病的危险因素之一。本临床研究由于条件所限只选择了Fbg进行观察，但结果显示冠心病组与对照组间无明显差异。由于这方面的研究资料较少，SH是否对凝血机制有影响及其影响机制如何，目前尚不能明确，有待于进一步研究分析。还有研究发现SH可以升高血清同型半胱氨酸水平，损害血管内皮，从而加速冠状动脉粥样硬化的发生和发展[16]。Kvetny等[7]研究发现SH组中超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平明显高于甲状腺功能正常组，而炎症反应对冠心病发展的重要作用已得到临床公认，hs-CRP是心血管疾病危险因子，与冠心病的发生、发展和预后有着密切的关系[17]。

本组研究发现SH发生率在冠心病及冠心病多支病变中明显升高，通过回归分析发现SH与冠心病发生相关。SH可能通过对血脂代谢、凝血机制等多方面影响而参与动脉粥样硬化的发生和发展过程。本组研究结果提示SH是冠心病的危险因素之一，且与冠状动脉病变严重程度相关。因此，临床上有必要对冠心病高危人群进行甲状腺素功能筛查，对中重度SH者建议给予甲状腺素替代治疗。由于目前这种治疗的试验样本不多，尚需进一步的临床试验去验证。

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