血清基质金属蛋白酶 -2（MMP-2）和 MMP-9与急性冠状动脉综合征的相关研究

黄文军， 刘俊明， 高霞， 谢伟 ，李科， 王明建， 赵亮， 邹琦

血清基质金属蛋白酶 -2（MMP-2）和 MMP-9与急性冠状动脉综合征的相关研究

黄文军， 刘俊明， 高霞， 谢伟 ，李科， 王明建， 赵亮， 邹琦

目的： 探讨血清基质金属蛋白酶 -2（MMP-2）和基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）水平与急性冠状动脉（冠脉 ）综合征的关系。

方法： 72 例冠心病患者分为稳定型心绞痛组 34 例和急性冠脉综合征组 38 例，其中急性冠脉综合征组包括不稳定型心绞痛患者 13 例和急性心肌梗死患者 25 例；根据冠脉造影检查结果，72 例患者再分为单支病变 24 例、双支病变 21 例和三支病变 27 例；对照组为冠脉正常患者 26 例。采用酶联免疫吸附法测定所有患者术前 1 天血清 MMP-2，MMP-9水平。

结果： ①急性冠脉综合征组血清 MMP-2、MMP-9 水平高于稳定型心绞痛组以及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；稳定型心绞痛组血清 MMP-2、MMP-9 水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；急性心肌梗死患者血清 MMP-2、MMP-9 水平高于不稳定型心绞痛患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。②血清 MMP-2、MMP-9 水平在正常对照、单支病变、双支病变和三支病变患者间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论： 血清 MMP-2、MMP-9 表达水平与急性冠脉综合征病情的严重程度有关。关键词 基质金属蛋白酶；急性冠状动脉综合征

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:103.)

急性冠状动脉（冠脉）综合征的发生机制与易损斑块密切相关；易损斑块是指易于破裂，形成血栓或病变进展迅速的冠脉粥样硬化性斑块，是引起急性冠脉综合征的重要危险因素[1]。早期识别易损斑块，对预防和干预血栓形成，降低心血管事件的发生率、死亡率，有着十分重要的意义。血清基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶 -9（MMP-9）作为细胞外基质降解的重要蛋白水解酶，可以降解内皮细胞基底膜，分解纤维帽中胶原，使炎症细胞、脂蛋白易于侵入内膜，使纤维帽变薄，与斑块的稳定性降低有关。本研究目的在于探讨血清 MMP-2 和 MMP-9 水平与急性冠脉综合征的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料：连续收集 2010-10 至 2011-10 期间在我院心血管内科住院冠心病患者 72例，并均行冠脉造影（CAG）再次确诊，分为稳定型心绞痛 (SAP)组 34 例，急性冠脉综合征组 38 例，其中不稳定型心绞痛（UAP）患者 13 例、急性心肌梗死（AMI）患者 25 例； 冠脉造影检查单支病变 24 例、双支病变 21 例和三支病变 27 例 ;行冠脉造影证实冠脉正常 26例作为对照组。冠心病诊断参照中华医学会颁布的《冠心病诊断与治疗指南》。排除标准：①排除恶性肿瘤、近期使用炎症抑制物、严重心功能不全（NYHA 心功能分级Ⅲ～Ⅳ）、活动性结核、自身免疫性疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病等对 MMP-2、MMP-9 的测定有较大影响的患者 ;②排除两周内有活动性出血、近期有重大外伤和手术史、洋地黄中毒、对造影剂过敏、中风的活动期、高度怀疑有夹层动脉瘤等不能行冠脉造影检查的患者。

1.2 方法 :所有患者于冠脉造影检查术前 1 天 (急性心肌梗死于术前 30 min)抽取外周静脉血 4 ml，3800 r/min 离 心 10 min 分 离 血 清， 离 心 半 径 16cm， 并于 -80℃保存待测。采用夹心酶联免疫吸附法试剂盒测定血清 MMP-2、MMP-9 水平，试剂盒为武汉博士德公司提供，MMP-2 试剂盒批号 NO.178744，MMP-9 试 剂 盒 批 号 NO.184744， 检 测 范 围 均 为156pg/ml～10000pg/ml，敏感性均为 ＜5pg/ml。

冠脉造影检查在美国西门子公司C型臂X光机下进行，选用 Judkin's 氏法选择性冠脉造影。三支心外膜下的冠脉及大分支中有任何一段血管狭窄直径≥ 50% 即为狭窄病变。根据冠脉病变所在部位分为右冠脉、左前降支、左回旋支，根据病变累及血管支数分为单支病变，双支病变和三支病变。

1.3 统计学处理：应用 SPSS17.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，进行正态性检验以及方差齐性检验后，两组均数的比较采用t检验，多组均数的比较采用方差分析，并采用 LSD 方法以及 Dunnet-t方法进行两两比较，双侧检验 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般临床资料比较：组间性别、高血压史、糖尿病史、年龄、体质量指数、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表1）

表1 三组患者一般临床资料比较（x±s）

2.2 不同类型冠心病血清 MMP-2、MMP-9 水平变化：急性冠脉综合征组血清 MMP-2、MMP-9 水平均高于稳定型心绞痛组以及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；稳定型心绞痛组血清 MMP-2、MMP-9 水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。急性冠脉综合征组中急性心肌梗死患者和不稳定型心绞痛患者血清 MMP-2 水平分别为（113.25±31.29）ng/ml vs（98.58±29.51 ）ng/ml ；MMP-9 水平分别为（882.19±205.63 ）ng/ml vs（ 769.44±214.03）ng/ml，急性心肌梗死患者均高于不稳定型心绞痛患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 三组患者血清 MMP-2、MMP-9 水平比较（ng/ml，x±s）

2.3 不同冠状动脉病变支数的血清 MMP-2、MMP-9水平变化：血清 MMP-2、MMP-9 水平在对照组患者、单支病变、双支病变和三支病变患者之间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 不同冠状动脉病变支数血清 MMP-2、MMP-9水平比较（ng/ml，x±s）

3 讨论

目前认为，急性冠脉综合征的发生机制主要与易损斑块的破裂 , 进而引起冠脉内血栓形成有关。薄纤维帽及大脂质核心是易损斑块的主要特点之一[2]。一般认为纤维帽厚度小于 100μm、脂核占斑块体积 40% 以上时，粥样斑块易于发生破裂[3]。纤维帽的破裂是由于细胞外基质合成和降解失去平衡的结果[4]。有研究表明 , 在动脉粥样硬化斑块中，血管平滑肌细胞及聚集的巨噬细胞可诱导 MMP-2、MMP-9 的表达，降解细胞外基质，使纤维帽变薄；而在斑块破裂常发生的肩部区 MMP-2、MMP-9 的活性最高，细胞外基质降解最严重[5]。

本研究中，急性冠脉综合征组血清 MMP-2、MMP-9 水平明显高于稳定型心绞痛组以及对照组，并且急性心肌梗死患者血清 MMP-2、MMP-9 水平高于不稳定型心绞痛患者，但是稳定型心绞痛组血清 MMP-2、MMP-9 水平与对照组比较无明显差异，提示 MMP-2、MMP-9 与斑块的稳定性相关。基质金属蛋白酶家族是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶，主要的生理作用是降解细胞外基质。MMP-2、MMP-9 属于基质金属蛋白酶家族中明胶酶类，主要水解变性胶原及基膜的主要成分 IV型胶原。在易损斑块的肩部区MMP-2、MMP-9过度表达，降解胶原及弹力纤维等细胞外基质成分，引起血管平滑肌细胞凋亡，由于大量平滑肌细胞凋亡使斑块肩部无法发挥支撑作用，导致斑块不稳定而易于破裂， 最 终 发 生 急 性 冠 脉 综 合 征[6,7]。Brown 等[8]在稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛患者的旋切斑块组织中发现，不稳定型心绞痛患者 MMP-2、MMP-9含量明显高于稳定型心绞痛患者，并认为 MMP-2、MMP-9 活性增高是斑块不稳定性的生化基础。Kai等[9]首次报道了外周静脉血中 MMP-2 和 MMP-9 水平与冠心病的关系，结果显示不稳定型心绞痛和急性心肌梗死患者 MMP-2、MMP-9 水平约为稳定型心绞痛患者和正常对照组的 2～3 倍 ,经药物治疗后急性冠脉综合征患者血液中高水平 MMP-2、MMP-9持续一周后降至正常水平。我国也有相关报道，唐其 东 等[10]在 观 察 不 同 类 型 冠 心 病 患 者 MMP-2 和MMP-9 水平变化的研究中，认为 MMP-2、MMP-9水平显著升高提示了粥样斑块的不稳定性，并与急性冠脉综合征病情严重程度相一致。

本研究同时还发现血清 MMP-2、MMP-9 水平在不同冠状动脉病变支数患者之间无明显差异。其原因可能为：MMP-2 是由正常的血管平滑肌细胞分泌 , 在动脉粥样硬化斑块中表达增高，斑块中的巨噬细胞诱导的泡沫细胞也可以分泌大量的MMP-2, 特异降解胶原蛋白和基底膜，改变斑块的结构和自身组织成分加速斑块破裂 , 最终导致急 性 冠 脉 综 合 征[11]；MMP-9 是 由 动 脉 粥 样 硬 化斑块内巨噬细胞分泌 , 可以降解粥样硬化斑块内细胞外各型胶原及明胶，是动脉粥样硬化形成和粥 样 斑 块 破 裂 的 重 要 促进 因素[12]，相关研究也显示急性冠脉综合征患者 MMP-2、MMP-9 水平的升高 主 要来源 于 不 稳 定 斑 块 的 释 放[13]， 因 此 MMP-2、MMP-9 与动脉粥样硬化斑块的稳定性密切相关，而与冠脉病变支数无关；其次目前认为急性冠脉综合征的发病基础取决于斑块的稳定性，而不是冠脉粥样硬化斑块狭窄的严重程度，或是病变支数 , 约70% 急性心肌梗死发生于冠脉狭窄 ＜50% 的斑块破裂处，这进一步提示血清 MMP-2、MMP-9 水平与斑块的稳定性相关，这与既往研究结果一致[14]。

从理论上来说，急性冠脉综合征患者 MMP-2，MMP-9 的表达早于肌酸激酶、 肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白 I/T 等心肌损伤标志物。这就提示我们，是否可以将 MMP-2，MMP-9 作为急性冠脉综合征早期诊断的敏感生化检测指标。Fred 等[15]的研究发现，MMP-9 联合其他多种生物标记物检验，可以提 高 急性 心肌梗 死的 确 诊率。Hlatky 等[16]认 为外周血清 MMP-2、MMP-9 水平是急性心肌梗死独立危险因素。在对急性冠脉综合征的预测中，血清MMP-2、MMP-9 具有独立于传统标志物的预测价值， 甚 至有 可 能优 于 传统 预 测因 子[17]。 因此 血 清MMP-2、MMP-9 可以作为预测易损斑块的良好因子，并且有望成为预防以及治疗急性冠脉综合征的新靶点。

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The Relationship Between Serum Levels of Matrix Metalloproteinase-2, -9 and the Severity Condition in Patients With Acute Coronary Syndrome

HUANG Wen-jun, LIU Jun-ming, GAO Xia, XIE Wei, LI Ke, WANG Ming-jian, ZHAO Liang, ZOU Qi.
Department of Cardiology, General Hospital of Xinjiang Production and Construction Corps, Urumqi (830002), Xingjiang, China

Objective:To investigate the relationship between serum levels of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2), MMP-9 and the severity condition in patients with acute coronary syndrome (ACS).Methods:A total of 72 patients were divided into stable angina pectoris (SAP) group, n=34 and ACS group, n=38, ACS group including unstable angina pectoris (UAP) subgroup, n=13 and acute myocardial infarction (AMI) subgroup, n=25. The patients were also divided into another 3 groups as Single branch lesion group, n=24, Double branch lesion group, n= 21 and Three branch lesion group, n= 27. Control group had 26 subjects with normal coronary artery. The serum levels of MMP-2 and MMP-9 were examined and compared among all groups at 1 day before the operation.Results: ① Serum levels of MMP-2 and MMP-9 in ACS group was higher than those in SAP group and Control group, P＜0.05. MMP-2 and MMP-9 levels were similar between SAP group and Control group, P＞0.05. MMP-2 and MMP-9 levels in AMI subgroup were higher than that in UAP subgroup, P＜0.05. ② MMP-2 and MMP-9 levels were similar among Control group, Single, Double and Three branch lesion groups, P＞0.05.Conclusion: Serum levels of MMP-2 and MMP-9 might be correlated with the severity condition in ACS patients.

Metalloproteinase; Acute coronary syndrome

LI Ke, Email: like213097@sohu.com

2012-07-18）

（编辑：汪碧蓉）

830002 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆生产建设兵团医院 心血管内科

黄文军 副主任医师 心脏中心副主任 心血管内科主任 研究方向：冠心病基础与临床研究 2011 年新加坡国家心脏中心研修Email:hwjdoc.my265@yahoo.com.cn 通讯作者：李科 Email:like213097@sohu.com

R54

A

1000-3614（2013）02-0103 -04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.008