红细胞分布宽度与特发性肺动脉高压病情和预后的相关性分析*

李震南，柳志红，顾晴，倪新海，程显声，何建国，熊长明

·临床研究·

红细胞分布宽度与特发性肺动脉高压病情和预后的相关性分析*

李震南，柳志红，顾晴，倪新海，程显声，何建国，熊长明

目的：探讨红细胞分布宽度（RDW）与特发性肺动脉高压病情和预后的相关性。

红细胞分布宽度；特发性肺动脉高压；预后

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:111.)

特发性肺动脉高压是一种病因不十分清楚的以肺血管阻力进行性增高为特点的疾病，预后很差[1,2]。早期识别能反映病情和预后的标记物有重要价值。目前临床上尚缺乏早期提示肺动脉高压病情和预后的敏感标记物。N 末端 B 型利钠肽原（NT-ProBNP）和大内皮素 -1作为肺动脉高压的标记物近年来被用于判断患者的病情和预后，然而其敏感度和（或）特异度不够理想。最近国外研究表明，红细胞分布宽度（Red Cell Distribution Width，RDW）即测得红细胞体积大小的变异系数，是肺动脉高压患者死亡的独立危险因素，并可用于判断患者的预后，但国内尚缺乏相关研究。RDW 与 NT-ProBNP、大内皮素 -1相比反映病情和预后的价值如何也值得进一步探讨。本文分析了76例特发性肺动脉高压患者的基线资料及随访结果，旨在探讨 RDW 作为特发性肺动脉高压标记物的价值。

1 资料与方法

一般资料：入选 2007-05 至 2010-11 我院经过临床全面筛查除外其他明确原因（血栓栓塞、肺疾病、左心疾病等）引发的肺动脉高压，最后经右心导管检查诊断为特发性肺动脉高压的住院患者共76例，女49 例，男 27 例，平均年龄（29.7±9.7）岁。按世界卫生组织（WHO）肺动脉高压功能分级本组 76 例患者中Ⅱ级患者 28 例（36.8%），Ⅲ级患者 45 例（59.2%），Ⅳ级患者 3 例（4%）。以 RDW 13.5% 作为界值将患者分为 RDW ≥ 13.5% 组（n=43）与 RDW＜ 13.5% 组（n=33）。该研究获得了医院伦理委员会的批准，患者均有右心导管检查适应证并签署了知情同意书。

方法：肺动脉高压定义为右心导管测量肺动脉平均压静息状态下≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺毛细血管楔压≤ 15 mmHg，肺血管阻力＞ 3 Wood 单位（240 dyn·s/cm5）；收集患者基线血常规检查中 RDW 数据，空腹抽取静脉血送实验室，酶联免疫吸附法检测患者血 NT-ProBNP 、大内皮素 -1 水平；超声心动图检查记录右心室舒张末期前后径和左心室舒张末期前后径；进行WHO肺动脉高压功能分级判断以及六分钟步行距离测试；右心导管检查记录血流动力学数据（肺动脉平均压、右心房平均压、肺血管阻力、肺毛细血管楔压、心脏指数）；从患者入选起对其进行电话、门诊随访，收集随访资料，记录终点事件，随访终点为全因死亡，统计生存时间，随访日期截止为 2012-04，死亡患者为 37 例，39 例生存。

统计分析：统计分析采用 SPSS（16.0 版本）统计分析软件。临床数据分布均以均数 ±标准差或相应例数表示。用 Spearman 秩相关分析评估各指标间的相关性。绘制 ROC曲线，评价观察指标在不同界值下预测患者两年内不良事件发生（死亡）的敏感度和特异度。用 Kaplan-Meier法绘制观察指标不同水平下的生存曲线，并做 log-rank 检验来比较相应的生存曲线。用独立样本t检验来比较分组间各指标的平均水平。做多因素的COX 回归分析各观察指标提示预后的价值。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

入选的 76 例患者基线数据及 RDW、NT-ProBNP、大内皮素-1与各临床指标的相关性分析结果如表1所示。

ROC 曲 线 分 析 RDW 、 NT-ProBNP 、 大 内 皮素 -1 预测患者两年内不良事件（死亡）发生的结果显示，与 NT-ProBNP 、大内皮素 -1 相比，只有 RDW ROC 曲线有统计学意义（P = 0.003），曲线下面积 0.766（95% 可 信 区 间 为 0.614～0.919）（ 图1）， 以 RDW 13.5% 为界值时敏感度与特异度之和最大，获得相对较好的预测患者死亡的敏感度（0.9）和特异度（0.7）。

Kaplan-Meier生 存 曲 线：RDW ＜ 13.5% 组 预 后明显好于 RDW ≥ 13.5% 组，log-rank 检验 P＜ 0.001，差异有统计学意义。（图2）

RDW ＜ 13.5% 组与 RDW ≥ 13.5% 组间临床指标的比较显示：RDW ≥ 13.5% 组患者的肺动脉高压功能分级（2.84±0.53），NT-ProBNP（1790.3±1127.0）fmol/ml， 大内皮素 -1（1.14±0.60）fmol/ml。RDW ＜ 13.5% 组的肺动脉高压功能分级（2.4±0.5），NT-ProBNP（1108.3±764.0）fmol/ml， 大 内 皮 素 -1（0.82±0.48）fmol/ml。RDW ＜13.5% 组生存率明显高于 RDW ≥ 13.5% 组， 两组间比较差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。

表1 76 例患者基线数据及 RDW 、 NT-ProBNP 、大内皮素 -1 与各临床指标的相关性分析

图1 红细胞分布宽度、N 末端 B 型利钠肽原、大内皮素 -1 预测患者两年内不良事件（死亡）发生的ROC 曲线。RDW：红细胞分布宽度NT-ProBNP：N 末端 B 型利钠肽原 ET-1：大内皮素 -1

图2 两组 Kaplan-Meier生存分析。缩略语注见图1

将 RDW 作 为 二 分 类 变 量（RDW ≥ 13.5%与 RDW ＜ 13.5%） 纳 入 Cox 回 归 分 析， 考 察RDW ≥ 13.5% 是否是患者死亡的独立危险因素。单因素 Cox回归分析各个临床指标提示预后的价值显示，在 P ＜ 0.05 的水准上，有统计学意义的因素为年龄、WHO 肺动脉高压功能分级 、六分钟步行距离、左心室舒张末期前后径、肺血管阻力、RDW（表2）。将这六项指标进一步纳入多因素 Cox 回归显示，排除其他因素影响后年龄和 RDW 仍是预测生存率的因素，RDW ≥ 13.5% 与 RDW ＜ 13.5% 的死亡风险比为 3.964，RDW ≥ 13.5% 是患者死亡的独立危险因素（表3）。

表2 单因素 Cox 回归分析

表3 多因素 Cox 回归分析

3 讨论

RDW 是反映红细胞体积大小异质性的参数，以往常用于贫血疾病的诊断和鉴别诊断。近年来研究发现，RDW与急性心肌梗死、左心衰竭等心血管疾病的预后密切相关，是心血管不良事件发生的独立危险因素，由此逐渐引起人们的重视[3,4]。在肺动脉高压的相关研究中，RDW 与肺动脉高压患者的病情严重程度明显相关，并可预测预后[5,6]。本研究进一步探讨我国特发性肺动脉高压患者 RDW水平预测病情严重程度和预后的价值，并与肺动脉高压其他标记物 NT-ProBNP 、大内皮素 -1 进行比较。

本研究中患者的基线 RDW 水平接近正常值上限 15%，比国外 Rhodes 等[5]报告的稍低。RDW 与临床指标的相关性分析中，提示二者与患者的运动耐量及心功能有一定的相关性，在反映病情严重程度上均有重要价值。NT-ProBNP 水平还与患者的肺血管阻力成正相关，进一步体现了其反映肺动脉高压病情程度的价值。这些研究结果与国外相似[5,6]，而 Rhodes 等[5]的研究中 RDW 与心脏指数并无显著相关性，研究结果的差异可能与样本量大小及样本来源（国内外）有关。有趣的是，我们的研究发现三个指标均与右心室舒张末期前后径成正相关，与左心室舒张末期前后径成负相关，提示三个指标水平的增高与肺动脉高压患者右心室负荷加重、右心室扩张、左心室相对缩小的病理变化相关，在反映肺动脉高压—右心功能上有一定的参考价值。

在预测患者两年内不良事件（死亡）发生的ROC分析中发现，只有RDW的ROC曲线有统计学意义，曲线下面积达 0.766，以 13.5% 为界值可获得预测患者死亡的相对较高的敏感度和特异度，提示RDW在预测患者不良事件发生上优于 NT-ProBNP 和大内皮素 -1，高水平的 RDW 是患者发生不良事件的危险因素。生存分析发现不同水平的RDW患者预后也不同，差异有统计学意义。其中，RDW＜13.5% 组预后明显好于 RDW ≥ 13.5% 组，表明患者基线 RDW 水平用于判断远期预后有重要参考价值。分组研究发现，RDW ≥ 13.5% 组的患者 WHO 肺动脉高压功能分级、 NT-ProBNP 和大内皮素 -1 水平偏高，从另一角度表明RDW水平在反映患者病情和预后中的重要参考价值，高水平的RDW提示病情较重，预后较差。单因素的 COX 回归分析中，RDW、NT-ProBNP和大内皮素 -1三个指标中只有RDW 是患者死亡的危险因素，多因素COX回归分析排除其他影响因素后，RDW ≥ 13.5% 仍是患者死亡的独立危险因素，这与ROC分析的结果相一致，进一步说明了RDW提示患者预后的价值。

RDW水平偏高常见于红细胞生成不足（铁缺乏等）及溶血，在缺铁性贫血的患者中RDW水平明显升高。近年来研究发现，人体内铁状态在肺血管紧张度的调节中发挥重要作用[7]，特发性肺动脉高压和家族性肺动脉高压患者普遍存在明显的铁缺乏[8]，铁状态与患者的运动耐量、症状及预后相关，补铁治疗也成为肺动脉高压潜在的治疗靶点[7]。因此，特发性肺动脉高压患者RDW水平偏高可能与铁缺乏、红细胞生成异常有关。此外，在心力衰竭患者的研究中发现，患者RDW水平偏高与慢性炎症、无功能红细胞生成、肾功能障碍、氧化应激、营养状态等因素有关[9]。因此，RDW 水平变化可能从整体上反映了与患者病情和预后密切相关的因素，从而在提示心肺血管疾病的病情和远期预后中发挥重要作用，但RDW在肺动脉高压发病机制中的意义以及如何影响其病情发展及预后，值得进一步探讨。

综上所述，RDW 作为特发性肺动脉高压的生物学标记物有一定的参考价值。

[1]程显声 .特发性肺动脉高压的诊断 .中国循环杂志，2006,21：478-480.

[2]曾伟杰，孙云娟，卢献灵，等 . 5 型磷酸二酯酶抑制剂改善特发性肺动脉高压患者预后 .中国循环杂志，2011,26：117-120.

[3]Vaya A, Hernández JL, Zorio E, et al. Association between red blood cell distribution width and the risk of future cardiovascular events. Clin Hemorheol Microcirc, 2012，50: 221-225.

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[5]Rhodes CJ, Wharton J, Howard LS, et al. Red cell distribution width outperforms other potential circulating biomarkers in predicting survival in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Heart, 2011，97: 1054-1060.

[6]Hampole CV, Mehrotra AK, Thenappan T, et al. Usefulness of red cell distribution width as a prognostic marker in pulmonary hypertension. Am J Cardiol, 2009，104: 868-872.

[7]Rhodes CJ, Wharton J, Howard L, et al. Iron deficiency in pulmonary arterial hypertension: a potential therapeutic target. Eur Respir J, 2011，38:1453-1460.

[8]Ruiter G, Lankhorst S, Boonstra A, et al. Iron deficiency is common in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2011，37:1386-1391.

[9]F rhécz Z, Gombos T, Borgulya G, et al. Red cell distribution width in heart failure: prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis, inflammation, renal function, and nutritional state. Am Heart J, 2009，158: 659-666.

Correlation Study Between Red Cell Distribution Width With the Condition and Prognosis in Patients of Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension

LI Zhen-nan, LIU Zhi-hong, GU Qing, NI Xin-hai, CHENG Xian-sheng, HE Jian-guo, XIONG Chang-ming.
State Key Laboratory of Cardiovascular Disease, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing （100037）, China

Objective: To explore the relationship between circulating red cell distribution width (RDW) with the condition and prognosis in patients of idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH).Methods: A total of 76 consecutive IPAH patients with confirmed diagnosis of right heart catheterization were enrolled in our work. Taking the cut-off value of RDW=13.5%, the patients were divided into 2 groups as RDW ≥ 13.5% group, n=43 and RDW＜13.5% group, n=33. The baseline condition was recorded and compared between 2 groups and the follow-up outcome was studied with ROC curves and Cox regression survival analysis.Results: The correlation analysis indicated that RDW level positively related to WHO functional class (WHO-FC), (r = 0.40, P＜0.001), right ventricular end diastolic diameter (r=0.29, P=0.013), NT-ProBNP (r=0.36, P=0.002), endothelin-1 (r=0.31, P= 0.012); and negatively related to 6 minutes walking distance (r=-0.3, P=0.029), left ventricular end diastolic diameter (r=-0.3, P=0.01), and cardiac index (r =-0.27, P=0.019). ROC curve presented that compared with NT-ProBNP and endothelin-1, RDW was the effective predictor for 2 year all-cause mortality in IPAH patients, P=0.003, the area under the curve was 0.766. Based on cut-off value of 13.5%, the sensitivity for RDW prediction in IPAH mortality was 88.9%, in specificity was 66.7%. Survival analysis showed that RDW＜13.5% group had better prognosis than RDW ≥ 13.5% group, P＜0.001. RDW ≥ 13.5% group had higher levels of WHO-FC, NT-ProBNP and endothelin-1 than that in RDW＜13.5% group, P＜0.05. Multi-Cox regression analysis suggested that RDW ≥ 13.5% is an independent risk factor for death in IPAH patients.Conclusion: RDW level related to clinical condition and prognosis in IPAH patients. Higher level of RDW indicated worse condition with poor prognosis, it was an independent risk factor for adverse events.

Red cell distribution width; Idiopathic pulmonary arterial hypertension; Prognosis

2012-05-10）

（编辑：王宝茹）

Co-Corresponding Authors: XIONG Chang-ming and HE Jian-guo, Email: xiongcm2000@yahoo.com.cn and hejianguofw@gmail.com

*

国家“十一五 ”科技支撑计划资助项目（2006BA101A07）；首都医学发展科研基金项目（2009-1003）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 国家心血管病中心 心血管疾病国家重点实验室

李震南 硕士研究生 主要从事肺动脉高压研究 Email：lizhennan0827@163.com共同通讯作者：熊长明 Email：xiongcm2000@yahoo.com.cn 何建国 Email：hejianguofw@gmail.com

R54

A

1000-3614（2013）02-0111-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.010

方法：连 续入选经右心 导 管 确诊为特发性肺 动 脉 高压的患者 76 例。以 RDW 13.5% 作 为界值将患者 分 为RDW ≥ 13.5% 组（n=43）与 RDW＜ 13.5% 组（n=33）。对基线资料进行相关性分析及分组探讨，对随访结果绘制 ROC曲线并作生存分析及 COX 回归。

结果：相关分析结果显示，RDW 与 WHO 肺动脉高压功能分级、右心室舒张末期前后径、N 末端B 型利钠肽原（NT-ProBNP）、大内皮素 1 呈正相关（r=0.40, P＜0.001；r=0.29， P=0.013； r=0.36， P=0.002； r=0.31，P=0.012），与六分钟步行距离、左心室舒张末期前后径、心指数呈负相关（r=-0.3， P=0.029； r=-0.3，P= 0.01； r=-0.27， P=0.019）。与NT-ProBNP 、大内皮素 -1 相比，只有 RDW 预测患者两年内不良事件（死亡 ）发生的 ROC 曲线有统计学意义（P=0.003），曲线下 面 积 0.766， 以 RDW 13.5% 作 为界值 预 测患者 死亡的 敏 感度为 0.9， 特异 度 为 0.7。Kaplan-Meier 生存曲 线：RDW＜13.5% 组预后明显好于 RDW ≥ 13.5% 组，log-rank 检验 P＜ 0.001，差异有统计学意义。RDW ≥ 13.5% 组患者的肺动脉高压功能分级、 NT-ProBNP 和大内皮素 -1 水平较 RDW＜13.5% 组偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素COX 回归显示，排除其他因素影响后，RDW ≥ 13.5% 仍是患者死亡的独立危险因素。

结论：RDW 与特发性肺动脉高压的病情和预后相关。高水平的 RDW 提示病情较重，预后较差，也是发生不良事件的独立危险因素。