原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前后胰岛β细胞功能变化的研究

施万春 王文华 邱蔚 李顺斌 郑淑莺 姚建平 周晓慧

●临床研究

原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前后胰岛β细胞功能变化的研究

施万春 王文华 邱蔚 李顺斌 郑淑莺 姚建平 周晓慧

目的 观察原发性醛固酮增多症低血钾纠正前后胰岛β细胞功能变化，探讨原发性醛固酮增多症患者糖代谢紊乱的发生机制。 方法 选取经标准75g葡萄糖耐量试验证实存在糖耐量异常的原发性醛固酮增多症伴低血钾患者42例，予口服或静脉补充氯化钾纠正低血钾，分析患者低血钾纠正前后空腹血糖、空腹血胰岛素、胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血浆醛固酮水平的差异。 结果 与低血钾纠正前相比，纠正后血钾水平明显升高（P＜0．01）；空腹血糖水平呈下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0．05）；HOMA-IR及血浆醛固酮水平低血钾纠正前后变化不明显，差异无统计学意义（P＞0．05）；低血钾纠正后空腹血胰岛素水平、HOMA-β较纠正前升高，差异均有统计学意义（P＜0．05或0．01）。结论 低血钾是原发性醛固酮增多症患者胰岛素分泌减少的重要因素，高醛固酮水平是导致原发性醛固酮增多症患者胰岛素抵抗的重要原因。

原发性醛固酮增多症 低血钾 胰岛β细胞 胰岛素抵抗

原发性醛固酮增多症是由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮而引起的，主要临床表现为高血压、低血钾、肌无力、多尿、血浆肾素-血管紧张素受抑及醛固酮升高。近年来，原发性醛固酮增多症所导致的糖代谢紊乱逐渐受到临床工作者的关注。有研究发现，原发性醛固酮增多症患者糖代谢紊乱的发病率明显高于普通人群和原发性高血压患者[1-2]，但其引起糖代谢紊乱的具体机制尚未完全清楚。本研究通过分析原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前后胰岛β细胞功能的变化，探讨原发性醛固酮增多症患者糖代谢紊乱的发生机制。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2005-06—2012-06在我院行标准75g葡萄糖耐量试验证实存在糖耐量异常的原发性醛固酮增多症伴低血钾患者42例，其中男25例，女17例，年龄22～59岁，平均（46.5±12.6）岁。所有患者既往健康，否认糖尿病史，排除可引起糖代谢紊乱的其它疾病，如甲状腺功能亢进、原发性肾上腺皮质功能亢进、胰腺炎、胰腺癌等；排除应激状态、肥胖等因素，否认糖尿病家族史。诊断依据[3]：（1）临床表现：高血压、低血钾；（2）实验室检查：高尿钾、高血醛固酮水平、低血浆肾素-血管紧张素活性；（3）卧、立位试验结果符合诊断标准[4]：立位4h血浆醛固酮/肾素＞25，血浆醛固酮水平较卧位升高33%以上或者无明显升高或者反而下降；（4）肾上腺薄层CT增强检查显示肾上腺腺瘤或肾上腺增粗，肾上腺腺瘤患者经手术后病理证实；（5）入组前常规停用对肾素-血管紧张素-醛固酮系统有影响的药物；（6）检测24h尿儿茶酚胺排除嗜铬细胞瘤；（7）检测24h尿游离皮质醇和血皮质醇昼夜节律排除库欣氏综合征。

1.2 方法 血浆醛固酮的试剂盒来自美国Beckman公司。空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法测定，空腹血胰岛素、血浆醛固酮采用放射免疫法测定。所有入组患者均经口服或静脉补充氯化钾纠正低钾血症，分别测定患者低血钾纠正前后的早晨8：00卧位的血压、空腹血糖、空腹血胰岛素、血浆醛固酮水平以及血钾，并进行葡萄糖代谢评价，再与低血钾纠正前的数据进行比较。

1.3 疗效评价 葡萄糖代谢评价[4]：采用HOMA公式计算胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）=20×空腹胰岛素/（空腹血糖-3.5）；胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5。正常参考值：空腹血胰岛素（4.0～16）mU/L，卧位血浆醛固酮（238.2±103.9）pmol/L，HOMA-β为100，HOMA-IR为1。1.4 统计学处理 采用SPSS12.0统计软件。计量资料以表示，低血钾纠正前后的比较采用t检验。

2 结果

原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前、后的基础资料和生化指标比较详见表1。

由表1可见，与纠正前相比，低血钾纠正后血钾水平明显升高；收舒压、舒张压、HOMA-IR及血浆醛固酮水平变化不明显，差异无统计学意义；空腹血糖水平虽呈下降趋势，但差异无统计学意义；空腹血胰岛素、HOMA-β较纠正前升高，差异有统计学意义。

表1 原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前、后的基础资料和生化指标比较

3 讨论

随着人民生活水平提高和医疗条件改善，原发性醛固酮增多症的检出率逐年提高。国内外研究发现[5-6]，原发性醛固酮增多症与糖代谢紊乱有关。我国普通人群糖代谢紊乱的发病率为25.2%[1]，而国内外研究报道原发性醛固酮增多症患者糖代谢紊乱的发病率在50%左右[5-6]，可见原发性醛固酮增多症患者中糖调节受损的发病率明显高于普通人群，其原因可能是原发性醛固酮增多症患者与糖尿病患者发生糖代谢紊乱的病理生理学机制不同有关。糖尿病是一种常见的代谢性疾病，胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是其主要发病机制。原发性醛固酮增多症同样存在胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗[7]；但本研究发现原发性醛固酮增多症患者发生糖代谢紊乱的病理生理学机制有其独特性。

本研究通过对原发性醛固酮增多症患者低血钾纠正前后的比较发现，血钾、空腹胰岛素、HOMA-β均较纠正前明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或0.01），而收缩压、舒张压、血浆醛固酮、空腹血糖变化不明显，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。因此我们推测，在原发性醛固酮增多症患者中空腹胰岛素水平、HOMA-β与血钾水平存在一定的关系，血钾水平越低，血胰岛素水平、HOMA-β越低。在正常生理情况下，血钾与葡萄糖代谢之间存在相互作用：胰岛β细胞ATP敏感的K+通道可调节胰岛素的分泌，胰岛素又可激活细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，促使细胞摄取K+。原发性醛固酮增多症患者分泌过多的醛固酮，可通过活化肾脏的集合管主细胞的细胞膜上的Na+-K+-ATP酶以及Na+和K+通道，明显增强主细胞排泌K+的能力，导致细胞外K+浓度降低，而细胞外K+可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，细胞外K+浓度降低可直接引起胰岛β细胞分泌胰岛素的能力下降。因此认为低血钾可直接引起原发性醛固酮增多症患者胰岛β细胞分泌胰岛素减少，从而导致糖代谢紊乱。

我们发现，原发性醛固酮增多症患者不仅存在胰岛素分泌缺陷，而且还存在胰岛素抵抗。将原发性醛固酮增多症患者的血钾补充至正常水平后，胰岛素水平、HOMA-β较纠正前升高，胰岛β细胞分泌胰岛素功能有所改善，但HOMA-IR、血醛固酮水平变化不明显。因此我们得出以下结论：将原发性醛固酮增多症患者的血钾补充至正常水平后，高水平的醛固酮仍可导致原发性醛固酮增多症患者的胰岛素抵抗。醛固酮可能通过以下几个方面导致原发性醛固酮增多症患者发生胰岛素抵抗，影响糖代谢：（1）原发性醛固酮增多症患者过多的醛固酮直接作用于胰岛素受体，使胰岛素与胰岛素受体相结合的能力降低，引起血中胰岛素水平升高，但其生物活性下降，导致胰岛素抵抗的发生；（2）脂肪细胞中分布存在盐皮质激素受体，过多的醛固酮通过与盐皮质激素受体相结合作用于脂肪细胞，导致脂肪细胞分泌更多的脂肪因子如IL-26等，从而降低脂肪细胞的胰岛素敏感性[8]；（3）分泌过多的醛固酮通过使丝裂原活化蛋白激酶及蛋白激酶B的活性明显下降，阻断胰岛素的信号传导，产生胰岛素抵抗[9]；（4）醛固酮分泌增多可降低葡萄糖转运因子的表达能力，使胰岛素介导的葡萄糖代谢能力下降，导致胰岛素抵抗的发生[9]；（5）醛固酮分泌过多可使人类前单核细胞胰岛素受体mRNA表达能力下降，从而影响胰岛素与其受体相结合，导致胰岛素抵抗的发生[10]；（6）原发性醛固酮增多症患者产生胰岛素抵抗后，高胰岛素血症又会刺激肾上腺皮质球状带分泌更多的醛固酮，进一步加重胰岛素抵抗[10]；（7）醛固酮是一种促炎症反应激素，可能引起TNF-α、CRP、IL-6等炎症因子的过度分泌，这些炎症因子又会引起组织的慢性炎症，加重组织胰岛素抵抗；（8）低血钾可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，醛固酮水平进一步升高，可增强原发性醛固酮增多症患者高醛固酮水平所导致的胰岛素抵抗。由此认为，原发性醛固酮增多症患者高水平的醛固酮通过多个途径发生胰岛素抵抗，进一步导致其发生糖代谢紊乱。另外，高醛固酮水平是否会诱导胰岛β细胞凋亡的发生，从而引起胰岛β细胞功能衰竭，有待于临床进一步研究证实。

综上所述，低血钾使胰岛素分泌减少及高醛固酮水平导致胰岛素抵抗是原发性醛固酮增多症患者发生糖代谢紊乱的独特机制。糖代谢紊乱是心血管系统疾病的一个独立危险因素。有研究表明，高水平的醛固酮也是心脑血管系统疾病的独立危险因素[11]，醛固酮可直接参与介导氧化应急反应，导致血管内皮细胞功能紊乱和炎症因子过度分泌，从而增加心脑血管事件发生的风险。原发性醛固酮增多症合并糖代谢紊乱会明显增加视网膜病变、肾脏病变以及心脑血管病变的发生风险。因此，在对原发性醛固酮增多症患者的诊疗过程中，要重视糖代谢紊乱的检测工作，在积极控制血压的同时，还要密切关注原发性醛固酮增多症患者的糖代谢，进一步纠正糖代谢紊乱，可改善预后。

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Correlation between islet β-cell function and hypokalemia in patients with primary hyperaldosteronism

Primary hyperaldosteronism Hypokalemia IsletβcellInsulin resistance

2012-07-26）

（本文编辑：严玮雯）

313000 湖州市中心医院内分泌科

施万春，E-mail：chenxiaohua0502@sohu.com

【 Abstract】Objective To investigate the correlation between islet β-cell function and hypokalemia in patients with primary hyperaldosteronism．Methods Forty two patients with primary hyperaldosteronism presenting hypokalemia and impaired glucose tolerance were enrolled in the study．Fasting plasma glucose,fasting plasma insulin,islet β-cell secreting function index (HOMA-β)and insulin resistance index(HOMA-IR)and plasma aldosterone before and after hypokalemia were assessed before and after the correction of hypokalemia．Results After hypokalemia correction the levels of fasting plasma insulin(P＜0．05) and HOMA-β (P＜0．01)were significantly increased;however,the levels of fasting plasma glucose,plasma aldosterone and HOMA-IR were not significantly changes(P＞0．05)．Conclusion In primary hyperaldosteronism,hypokalemia may be involved in the insulin secretion inhibition and high plasma aldosterone level may be an important factor in insulin resistance．