肿瘤专业发展趋势及我区肿瘤专业发展设想

吴铁鹰

从上世纪五十年代开始，肿瘤内科逐渐形成，建立了以化疗为基础的肿瘤内科治疗体系。上世纪90年代以来，新的化疗药物不断问世，循证医学模式的崛起，把肿瘤内科带入了循证医学治疗时代。对于肺癌等恶性肿瘤，辅助化疗的地位得到了确定。而靶向治疗、维持治疗等进一步丰富了综合治疗的手段及方法，肿瘤学专家又开始思考对每位患者的最佳治疗方案，循证医学基础上的个体化治疗成为现在肿瘤治疗的热点。肿瘤内科经过尝试治疗、经验治疗、循证治疗、个体化治疗等不同发展阶段，逐渐发展壮大。

1 国内外肿瘤内科研究进展

1.1 肿瘤流行病学特点变化及监测与筛查 恶性肿瘤已经成为人类死亡的第1位或第2位原因，每年全世界约有700万人死于癌症。我国恶性肿瘤病死率在各种死因中居第2位，并且近30年以来癌症发病一直呈上升的趋势，从70年代的83.65/10万上升到 2005年的 124.8/10万，尤其是男性从96.31/10万上升到161.1/10万，增长67.27%。

肿瘤筛查是通过特定检测方法定期地对健康人群进行检查，将外表健康的可能患病者和处于亚临床症状的人鉴别出来，并期望通过进一步的诊断早期发现，经早期治疗达到预防疾病发生或减少疾病造成的残疾和死亡，使病人获得较好的预后和生存质量。乳腺X线检查是早期筛查乳腺癌的唯一有效方法。他莫昔芬和雷洛昔芬可用于降低绝经后高危妇女患乳腺癌的风险，但其不良反应影响了应用。2011年一项Ⅲ期临床试验第一次证实了芳香化酶抑制剂可降低首发乳腺癌的风险，使依西美坦成为绝经后高危妇女预防乳腺癌的另一个选择［1］。X线胸片和(或)痰细胞学检查是肺癌筛查的最简便方法，但是否有效仍无定论。直到2011年一项纳入超过50 000例目前和既往重度吸烟者的筛查研究发现，1次/年×3年的低剂量CT筛查使死于肺癌的风险降低了20%［2］，此研究确定了肺癌高危人群的筛查方式。结肠癌筛查主要采用指检、结肠镜和大便隐血试验，特异性较高。我国学者应用食管拉网脱落细胞学检查筛查高危地区食管癌，提高了早期诊断率。肿瘤筛查是一项重要的工作，尤其是目前大多恶性肿瘤疗效不理想，需要更多的临床研究来提高肿瘤筛查率。

1.2 分子靶向药物 分子肿瘤靶向治疗的第一目标是雌激素受体(ER)。他莫昔芬等多种药物已被FDA批准为ER阳性乳腺癌的治疗。进入21世纪后，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗药物应用的兴起，为肿瘤的内科治疗又开辟了新领域。靶向治疗药物具有高度的选择性和特异性，可杀死肿瘤细胞而不杀伤或仅损伤少量正常细胞，其安全性、耐受性好，毒性反应轻微，临床应用优势大。分子靶向治疗与化疗联合应用作为一线治疗方案，已成为目前研究的热点和趋势。自1997年美国FDA首次批准利妥昔单抗用于临床治疗，至今已有20余种分子靶向药物用于临床治疗，而且已有的分子靶向治疗药物也在不断增加新的适应证［3］。吉非替尼、厄洛替尼治疗肺癌;贝伐珠单抗治疗晚期肺癌、大肠癌和肾癌;利妥昔单抗治疗表达CD20的B系淋巴瘤;曲妥珠单抗治疗人类表皮生长因子(Her-2)高表达的乳腺癌;索拉非尼治疗肾癌和肝癌;伊马替尼和dasatinib治疗慢性粒细胞性白血病;西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌;伊马替尼治疗胃肠间质细胞瘤(GIST);索拉非尼、舒尼替尼和temsirolimus治疗晚期肾癌等，都在一定程度显著地提高了恶性肿瘤的临床疗效［4］。

新的靶向药物成近年来治疗的热点，2011年一项由在全美14个中心的肺癌突变联盟开展的前瞻性研究发现，将近2/3的肺腺癌患者至少具有已知的10个驱动性突变基因中的一种发现突变。LCMC项目纳入1000多例晚期肺癌(ⅢB/Ⅳ期)，检测KRAS、表皮生长因子受体 EGFR、Her-2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1以及 ALK融合基因和 MET扩增等驱动突变基因［5］。2012年ASCO年会中，1个突出亮点就是多个研究小组对肺鳞癌进行了全面的分子分型分析，并且发现了多个新的潜在药物靶向作用位点［6-7］。

Afatinib作为第二代不可逆EGFR-TKI可以抑制EGFR和Her-2，同时对继发耐药T790M突变也有一定疗效。LUX-Lung3研究是第一项头对头比较Afatinib与培美曲塞或顺铂一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的多中心Ⅲ期随机对照研究(RCT)。Afatinib组与化疗组的中位无进展生存(PFS)期分别为 11.1 和 6.9 个月(HR=0.58，P=0.0004)。此外，Afatinib组肺癌相关症状(咳嗽、气促和疼痛)恶化的时间显著短于化疗组［8］。2012年ASCO年会上发表一项关于Afatinib单药治疗吉非替尼或厄罗替尼和化疗后复发的非小细胞肺癌的Ⅲ期试验的中期亚组分析显示，对难治性肺鳞癌Afatinib单药治疗取得了满意效果，值得进一步的评价［9］。2010年ASCO会议上报告的Ⅰ期临床研究结果显示，82例存在棘皮动物微管相关蛋白样4编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合的非小细胞肺癌接受 Crizotinib治疗(250 mg，2/d)，90%出现肿瘤缩小，57%症状获得缓解。鉴于这种疗效和轻微的毒性反应，EML4-ALK融合的发现与治疗被评为2011年临床肿瘤学界十大进展之一。美国食品药品监督管理局(FDA)于2011年8月26日批准Crizotinib上市，用于治疗 ALK融合的非小细胞肺癌［10］。2012年NCCN更新之一即为:对于非鳞非小细胞肺癌，一线治疗时建议检测EML4-ALK，若为阳性，推荐接受Crizotinib治疗。Shaw等［11］报道了关于肺癌新分子靶点ROS1融合基因患者的Ⅰ期临床试验，结果显示，客观有效率达57.1%，8周疾病控制率达79%。提示ROS1融合是一类新的肺癌分子亚型，且药物Crizotinib对此类肺癌非常有效。

目标BRAF基因突变靶点的药物Vemurafenib(Zelboraf)改善了晚期黑色素瘤患者的总生存率［12］，于2011年8月获FDA批准作为具有该基因突变的黑色素瘤患者的标准治疗。来自一组试验的最新研究发现，CD30抗体-药物偶联物Brentuximab Vedotin(Adcetris)可以提高标准治疗方案治疗无效的霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者的有效率［13］。Brentuximab是将CD30单克隆抗体通过化学方法与化疗药Monomethyl Auristatin E连接到一起。单独使用化疗药毒性反应非常大，将它与抗体偶联，可以利用抗体将化疗药物引导至表达CD30蛋白的肿瘤细胞上［14］。这种方法可提高肿瘤细胞的药物浓度并保护正常细胞。基于Ⅱ期临床研究的结果，2011年8月FDA以快速通道批准Brentuximab Vedotin用于难治性霍奇金淋巴瘤和ALCL的治疗。它是首个被明确批准用于治疗ALCL的药物，也是30多年来第一个被FDA批准的治疗霍奇金淋巴瘤的药物。地诺单抗是被FDA批准的用于预防骨相关事件的3种药物之一，前列腺癌患者分别接受地诺单抗或唑来膦酸治疗发生骨相关事件的中位时间分别为21个月和 l7个月［15］。地诺单抗被批准用于预防晚期前列腺癌及其他晚期肿瘤的骨相关事件［16］。新的靶向药物层出不穷，为肿瘤治疗提供了新的方法及广阔的思路。

1.3 循证医学向个体化治疗的转变 从上世纪八十年代以来，化疗是恶性肿瘤最基本的治疗方式，常规“标准化疗”在恶性肿瘤规范的综合治疗中发挥着重要作用。标准化疗方案是以大样本临床资料为依据而确立的，应用有对照的大型临床研究来确定化疗方案的选择，肿瘤治疗进入循证医学阶段。但化疗方案的有效率达到一定程度后不能进一步提高，如何在化疗前甄别那些能从化疗中受益的人群成为肿瘤学家考虑的问题。在实践中，个体化疗经历了体外肿瘤细胞敏感实验、体内肿瘤组织药物敏感实验等过程，临床治疗效果评价不肯定。近年来，药物遗传学、药物基因组学在化疗药物作用机制等方面的研究获得了突破性进展，通过相关基因的检查，预测该化疗药物的疗效，选择合适的药物进行化疗，已经成为提高疗效、减少无效治疗的合理选择。2004年，Gurubhagavatula等报道了 XPD/XRCC1基因单核甘酸多态性的联合检查结果与铂类药物治疗后患者生存时间存在显著相关性，逐渐开始化疗预测因子的研究，Ilta的分层研究发现ERCC1 mRNA表达增高的患者不能从铂类辅助化疗中受益，进一步的研究发现晚期肺癌组织中ERCC1 mRNA表达增高亦与顺铂疗效成反比，从而确定了铂类药物的化疗预测因子，并逐渐开始指导临床化疗方案的确定。治疗预测因子在靶向药物的应用尤其显著，尤其是肺癌EGFR 18、19、21外显子突变对吉非替尼疗效的影响，在IPASS研究公布后，逐渐成为指导临床治疗的依据。过去的个体化治疗仅仅是依靠在临床医师的经验，对于患者机体状况、家庭支持、社会支持、心理等方面的分析，作出适合于患者的治疗决策。在循证医学指导下的个体化治疗时代，对于基因及分子表达的分析，提供了适合不同个体的治疗方案，为医师决策提供了更高的支持。

1.4 难治性肿瘤治疗进展

1.4.1 恶性黑色素瘤:与单纯化疗相比，激活免疫系统T细胞的Ipilimumab(Yervoy)与标准化疗药物达卡巴嗪联合应用，将未治疗的转移性黑色素瘤患者总生存期延长了2个月，这是首个有显示化疗和免疫联合治疗晚期黑色素瘤患者可延长生存期的Ⅲ期试验［17］。

BRAF抑制剂可改善晚期黑色素瘤患者的生存状况，与使用达卡巴嗪的标准治疗方案相比，针对黑色素瘤细胞中1个常见突变的靶向药物Vemurafenib提高了患者的总生存率［18］，它可能成为带有V600E BRAF基因突变的黑色素瘤患者的新的标准治疗方法。大约一半患者带有该突变基因，这使Vemurafenib在黑色素瘤的治疗中扮演重要角色。FDA批准 Vemurafenib上市，但它仅适用于带有V600E基因突变的晚期黑色素瘤患者。

1.4.2 三阴性乳腺癌:近年来在三阴性乳腺癌(TNBC)治疗领域，不得不提及新型聚腺苷二磷酸－核糖多聚酶1(PARP1)抑制剂。目前进行临床研究的PARP1抑制剂主要有口服药物Olaparib(AZD2281)和静脉制剂iniparib(BSI-201)。Iniparib联合吉西他滨或顺铂治疗TNBC的Ⅱ期临床研究的结果曾经倍受瞩目，该方案在ORR、临床获益率、OS和PFS均有显著优势，总生存期从7.7个月延长到12.3 个月，全文发表于新英格兰杂志［19］。但是2011年ASCO会议上公布的Ⅲ期临床研究数据，显示PARP抑制剂不能改善转移性三阴性乳腺癌患者的生存期［20］。

Eribulin是一种全合成大环酮类似物的海绵天然产物，属海绵中发现的自然发生的强有力的有丝分裂抑制剂。Eribulin是结合为主的高亲和力的微管动力学抑制剂，适应证为曾收到至少2个化疗方案治疗转移性疾病的转移性乳腺癌患者的治疗。

1.4.3 激素抵抗性前列腺癌:Cabazitaxel是一种自然的半合成的衍生紫杉类，2010年6月FDA批准用于难治性前列腺癌。Cabazitaxel是基于随机Ⅲ期临床试验TROPIC的研究结果而被批准的。在这项临床试验中，病人被随机分配到Cabazitaxel治疗组或米托蒽醌治疗组。Cabazitaxel组和米托蒽醌组的中位生存期分别为15.1和12.7个月。与米托蒽醌组相比Cabazitaxel组的生存期延长了30%。

2011年4月FDA批准口服药醋酸酯阿比特龙(Zytiga)用于与泼尼松联合治疗曾接受多西紫杉醇化疗的转移性激素难治性前列腺癌患者。醋酸酯阿比特龙的治疗机制是阻断睾丸激素等刺激前列腺癌生长的雄性激素［21］。以前，在多西紫杉醇治疗失败的患者中只有静脉注射的化疗药物卡巴紫杉醇(Jevtana)被证实可以延长生存期，这项批准为患者提供了新选择。

1.4.4 晚期胰腺癌:胰腺癌极具侵袭性，经常是在发现时就已经扩散至身体的其他部位。而Ⅳ期胰腺癌的治疗方法非常有限，这为治疗提出了挑战。最近一项有250例转移性胰腺癌Ⅲ期随机临床试验的结果显示患者生存状况改善。此研究发现FOLFIRINOX(氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+伊立替康+奥沙利铂)化疗有效率较高，与标准的吉西他滨单药治疗方案相比，无进展生存期和总生存期均明显延长。基于这些结果，此项临床试验在中期分析时提前结束。FOLFIRINOX组和吉西他滨组的中位总生存期分别为11.1和6.8个月，这是目前报道的在晚期胰腺癌临床研究中观察到的最长生存获益。在FOLFIRINOX组大约有48%的患者生存1年以上，而吉西他滨组仅有20%的患者生存1年以上。FOLFIRINOX组患者无进展生存期为6.4个月，而吉西他滨组仅为3.3 个月［22］。

2 我军肿瘤内科学新成就

近几年来，我军肿瘤学基础和临床应用研究取得了显著进步，在肿瘤学领域基金项目、论文发表、及科技成果等方面成绩卓然。第二军医大学吴孟超院士领衔的团队在肝癌的基础和临床诊治研究方面继续保持国际领先水平，2006年吴孟超院士荣获国家最高科学技术奖。郭亚军教授研制的“细胞融合肿瘤疫苗”等获得世界专利，2008年获得国家科技进步二等奖。第四军医大学樊代明院士领导的科研团队发现胃癌恶性表型相关分子群，首次提出了胃癌序贯预防策略，荣获2008年国家科技进步一等奖。陈志南院士课题组研制成功治疗肝癌的特异性抗体靶向药物-131I美妥昔单抗注射液(利卡汀)，被批准为国家一类新药并成功上市。全军肿瘤中心八一医院秦叔逵教授应邀到第46届ASCO年会上，报告其与孙燕院士共同参与的“FOLFOX4方案与阿霉素随机对照治疗晚期不可手术肝细胞癌患者的大型国际多中心Ⅲ期临床试验(EACH研究)”，在国际上取得了较大反响。

3 军队肿瘤内科发展设想

3.1 以常规治疗方法为基础，突出治疗特色 整体来说，军队肿瘤内科发展迅速，常规治疗项目完备，但较地方专科存在大而全，专科特色不突出的现象。因此要结合肿瘤内科的特点，在肿瘤的治疗方面突出特色。发展特色专科，使之成为带动整个学科发展的方向和切入点。多加强国内、国际联系，在基础理论方面多做文章。在治疗方面要与国际治疗接轨，完善规范化治疗，突出专科特色。

3.2 不断追踪学术前沿，选准热点、难点 在加强科研力度，在基础研究方面多下功夫，找到肿瘤内科的突破点。目前肿瘤内科治疗的热点是肿瘤的个体化的治疗。要统一肿瘤靶标检测，规范肿瘤规范化、个体化、综合化的治疗。要提高学术知名度，加强与驻地科研及学术组织合作，多出高质量科研。联系国内外医疗、科研单位，参与国内、外多中心研究，提高恶性肿瘤诊治水平及参与国内、国际竞争实力。加强与国内顶尖学科以及国际知名学科的联系，争取出大课题、大成果，并培养国内顶尖人才和国际知名学者。

3.3 做好老干部及官兵肿瘤防治工作，倡导健康生活方式 老年恶性肿瘤患者基础病多，依存性差，尤其是军队干休所，老年恶性肿瘤患者多，恶性肿瘤发病率逐渐上升。故对老年恶性肿瘤患者需要进行流行病学及循证医学调查统计，寻找发病原因，总结发病规律，探索治疗方法。强调为兵服务特色，做好部队防癌教育，继续在部队开展防癌普查万里行，倡导健康生活方式，防癌早知道，开展早期诊断、治疗。

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