归芍地黄汤联合PDT 治疗肝肾不足型ESMD 的疗效观察

刘 安 任秉仪 徐朝阳 金威尔 陈梅珠 曹明芳 江 蕊 刘宏真 张婧文

渗出型年龄相关性黄斑变性（exudative senile macular degeneration，ESMD）黄斑下脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV）是导致黄斑区出血、渗出、瘢痕形成等改变，终至中心视力丧失的眼病。 在我国随着人民生活、卫生条件的改善，人均寿命延长，人口日趋老龄化，ESMD 患者日益增多，已成为老年人的主要致盲眼病之一。 目前国内外已有多种治疗方法，但单一的疗法复发率高，因而联合治疗已成为趋势。 近年来我院采用归芍地黄汤加减联合光动力疗法（photodynamic therapy；PDT）治疗ESMD 的病例取得了较好的疗效，报告如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

西医诊断标准根据1986 年8 月第二届全国眼底病学术会议制定的《老年性黄斑变性临床诊断标准》及李凤鸣主编的《中华眼科学》〔1〕，中医辨证参照《中医虚证辨证参考标准》等〔2-4〕。

1.2 病例纳入标准

①符合本病中西医诊断标准及中医辨证者，可纳入临床研究；②配合研究方案的患者；③不含排除标准。

1.3 病例排除标准

①年龄在45 岁以下或75 岁以上；②因过敏性体质或其他全身疾病禁忌行FFA 检查者；③不符合纳入标准，不能按研究方案实施治疗，导致影响疗效或安全性判断者；④患中心性浆液性脉络膜视网膜病变，或其他黄斑病变，难与ESMD 鉴别者；⑤有早期眼底改变，但视力正常的疑似患者（不包括另眼已确诊为ESMD 的患者）；⑥合并有高度近视、白内障（影响FFA 诊断）、青光眼以及有闭角型青光眼家族史，患眼具有窄房角、视神经疾病等，影响疗效判断的患者；⑦合并有心脑血管、肝、肾、血液系统等严重原发性疾病、精神病、老年痴呆者；⑧合并糖尿病性视网膜病变2 期以上病变者。

1.4 一般资料

共纳入肝肾不足型ESMD 患者67 例95 只眼，其中男性46 例，女性21 例，年龄48～75 岁，平均（66.06±7.00）岁，单眼39 例39 眼，双眼28 例56 眼，半随机分为3 组： 中药联合PDT 组23 例32 只眼；单纯PDT 组22 例30 只眼；单纯中药组22 例33 只眼。 3 组在性别、年龄、病程、视力分布、荧光素眼底血管造影（FFA）检查CNV 类型等方面进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗：入选患者均给予血栓通注射液（三七皂甙）静脉点滴或复方血塞通软胶囊口服，2 周后停药。 联合治疗组和中药治疗组同时给予归芍地黄汤口服，持续3 个月。

1.5.2 中药辨证治疗方法：本组均为肝肾不足患者，治以补益肝肾，调理气血，方拟归芍地黄汤加减（生地24 g，山药12 g，山茱萸12 g，泽泻10 g，茯苓10 g，丹皮10 g，当归10 g，白芍10 g）。 每日1 剂，水煎服。出血、渗出量多者白芍改赤芍，当归改归尾，加旱莲草、白茅根、田三七粉凉血止血，止血不留瘀；后期方药中可加用昆布、海藻软坚散结，促进渗出及残余积液的吸收〔5-6〕。

1.5.3 PDT 治疗：（1）仪器：科医人OPAL 689nm激光机。 （2）剂量计算公式：体表面积（m2）=÷6，所需总剂量（mg）=体表面积（m2）×6（mg/m2），所需体积（ml）=总剂量/2。 （3）方法：从静脉内泵入维替泊芬（visudyne：15 mg 冻干粉 诺华制药），15 分钟时通过全视网膜镜予689 nm波长的激光照射CNV 区域。 激光参数：光照强度为600 mw/cm2；光照剂量50 J/cm2；照射时间83 秒；治疗范围为病变区域直径+1 000 μm。

1.6 观测指标

观察治疗1 个月及3 个月的中心视力、眼底情况以及3 个月时OCT，FFA，并行疗效判定，随访半年。

1.6.1 视力：采用国际标准视力表观察中心视力改善情况。（1）提高：视力提高≥2 行。（2）稳定：视力变化≤1 行或无提高。 （3）下降：视力下降≥2 行。 视力低于0.1 者以视力变化0.02 为1 行计算。

1.6.2 眼底：根据出血及渗出范围判定。 （1）完全吸收。 （2）部分吸收：出血及渗出范围减少30～50%；（3）无吸收：出血及渗出范围无变化。 （4）加重：出血及渗出范围超过治疗前或合并玻璃体积血、出血性视网膜脱离等。

1.6.3 OCT 检查：采用蔡司CIRRUS HD-OCT4000，根据黄斑区神经上皮和/或色素上皮水肿脱离的范围和高度情况判定（将病变水肿的高度与黄斑容积覆盖图同步对照）。（1）完全消退：水肿完全消退。（2）部分消退：水肿范围缩小30%以上，高度下降50%以上。 （3）无消退：水肿范围缩小30%以下，高度下降未达50%或无改变。 （4）加重：水肿高于治疗前。

1.6.4 FFA：CNV 渗漏情况。 （1）CNV 完全闭合：CNV不再渗漏，仅表现为组织着色。 （2）CNV 部分闭合：渗漏减少，表现为CNV 渗漏范围小于治疗前50%。（3）CNV 无闭合：CNV 持续渗漏、渗漏增加或超出治疗前。

1.7 疗效判定标准

（1）显效：视力提高≥2 行，眼底出血及渗出完全吸收或部分吸收，OCT 显示黄斑神经上皮层和（或）色素上皮水肿消退和（或）形成瘢痕。 FFA 显示病灶处组织呈荧光着色。 （2）有效：视力≤1 行或无提高；眼底出血及渗出部分吸收，OCT 提示黄斑水肿部分消退；FFA 显示CNV 部分闭合，部分后期轻度渗漏。（3）无效：视力下降，眼底出血及渗出无吸收或加重，或出血性视网膜脱离，或者在随访3 个月内复发，OCT 提示：神经上皮和（或）色素上皮水肿无消退或加重，FFA 示CNV 无闭合，持续荧光渗漏或渗漏加重。

1.8 统计分析方法

采用SPSS 13.0 统计软件进行数据分析，计量资料用t 检验，计数资料采用卡方检验、秩和检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 本组患者各年龄段发病例数比较

48～50 岁3 例，51～60 岁16 例，61～70 岁22 例，＞70 岁26 例，随年龄增高发病例数增加。

2.2 治疗后视力的比较（表1）

表1 各组肝肾不足型ESMD 患者治疗后不同时间视力情况（眼数/只）

2.3 眼底渗出及出血情况的比较（表2）

2.4 治疗后3 个月OCT 检查黄斑水肿改善情况的比较（表3）

2.5 治疗后3 个月FFA 观察CNV 渗漏情况（表4）

2.6 三组治疗后3 个月总体疗效比较（表5）

表2 各组肝肾不足型ESMD 患者治疗后不同时间眼底渗出及出血情况（眼数/只）

表3 各组肝肾不足型ESMD 患者治疗后3 个月OCT黄斑水肿改善情况（眼数/只）

2.7 随访半年期间复发情况比较（表6）

3 讨论

现代医学研究认为ESMD 是一种多种环境与遗传因素相互作用所致的多因素疾病〔7〕。 流行病学调查中证实该病是一种和年龄增长有关的眼病，现代中医学将该病命名为 “视瞻昏渺”〔8〕，《证治准绳》在论述“视瞻昏渺”时曰：“若人年五十以外而昏者，虽治不复明，其时犹月之过望，天真日衰，自然目光渐谢”，其病因“有神劳，有血少，有元气弱，有无精运而昏渺者，致害不一”。本组患者也显示病人多于50 岁以后发病，随着年龄的增长患病例数增加。可见年老体衰，肝肾阴精、气血不足乃本病的病因。 年老体衰者，肝血阴精亏损，不能上承润养眼目而视瞻昏渺，因阴精亏少，无以载血而致血液不畅，精不足以化气，气随之而虚，无力运血，终至血行缓慢，滞留成瘀，瘀血破络而出，现黄斑出血；“血不行则为水”，现黄斑水肿；阴虚则生内热。该病的发生与虚、瘀、热有关。 中医眼科五轮学说认为眼底黄斑部深存于瞳神之中，瞳神属肾，统归水轮，即黄斑归属肾水，但肝肾同源，因此黄斑部病变与肝肾有关。 综上所述，肝肾亏虚是其本，局部所表现的黄斑出血、水肿、渗出为其标，本病多为本虚标实，虚实夹杂。治宜标本兼顾，滋阴清热，益精养血，凉血止血。 本组采用的归芍地黄汤，方中生地、丹皮滋阴生津，凉血止血，山茱萸、当归、白芍补肝养肾而涩精，山药健脾而固精，泽泻、茯苓利水渗湿。 特别应该注意的是PDT 治疗的目的是通过光敏剂选择性作用于不正常的脉络膜新生血管，当静脉注射维替泊芬后，用689 nm 波长的激光照射CNV 区域,产生的自由基等直接作用于脉络膜新生血管使之损伤，并促使形成血栓，使新生血管发生闭塞，终致萎缩，达到使黄斑视网膜下CNV 消退的目的。 所以我们在PDT 治疗前加用适量的活血化瘀药，有助于瘀血水肿的吸收，可提高PDT 疗效。然，活血化瘀的疗法与贯穿“眼底血症”如RVO、DR的血止之后及早应用活血化瘀，瘀清有利于打通阻塞的血管不同，因它不利于PDT 阻塞CNV 的治疗目的。PDT 之后应继续予凉血止血而不留瘀的治法，以加强血管收缩、血管内血栓形成的作用，同时加用软坚散结药以利于瘢痕软化吸收，从而达到较好的疗效。 出血渗出吸收后，治疗应着重补阴配阳，原方加用熟地、枸杞、玄参以加强填精补肾，养阴清热作用，使机体保持阴平阳秘，气机调顺，气血调和的状态，达到血止、瘀去、血宁、本固，抑制复发的效果。

表4 各组肝肾不足型ESMD 患者治疗3 个月后FFA 观察CNV 渗漏情况（眼数/只）

表5 各组肝肾不足型ESMD 患者治疗3 个月后总体疗效比较（眼数/只）

表6 各组肝肾不足型ESMD 患者复发情况比较（眼数/只）

通过临床观察，提示在治疗1 个月时视力的改善、 眼底出血渗出的吸收方面联合治疗组与中药治疗组的疗效均高于单纯PDT 组，在治疗3 个月时视力的改善、 眼底出血、 渗出吸收以及黄斑水肿的消退，CNV 闭合方面联合治疗组的疗效均优于单纯PDT 组和单纯中药组，单纯PDT 组优于中药治疗组。 随访半年，在复发率方面，单纯中药组高于单纯PDT 组高于联合治疗组。

采用PDT 联合归芍地黄汤为主方辨证加减灵活应用治疗肝肾不足型ESMD，取得较好效果。 前期的研究中证实该方药有调节新生血管形成的细胞因子的作用〔8〕，在近期的研究中我们发现归芍地黄汤可以抑制BN 大鼠新生血管模型的成模率； 可见二者合用发挥各自的优势，达到治本又治标，即促进出血、渗出、水肿的吸收抑制和消除CNV 的疗效。

[1] 李凤鸣.中华眼科学[M]. 北京：人民卫生出版社，2005：2103-2110.

[2] 全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会. 中医虚证辨证参考标准[J].中西医结合杂志，1983，3（2）：117.

[3] 中药新药临床研究指导原则（第三辑）[M].中华人民共和国卫生部制定发布，1997.

[4] 王锡夫，王銮第.眼底病的中西医诊疗对策[M].北京：中国中医药出版社，1997.

[5] 刘安，曹明芳，苗林.中西医结合治疗渗出型年龄相关性黄斑变性34 例疗效观察[J]. 福建中医学院学报，2010，20（1）：6-9.

[6] 曹明芳，金威尔，刘安，等.中医药治疗渗出性年龄相关性黄斑变性疗效分析[J].中国中医眼科杂志，2006，16（1）：12-15.

[7] 吴婷，于文贞.老年性黄斑变性的危险因素研究进展[J].中华眼底病杂志，2009，25（6）：484.

[8] 彭清华.中医眼科学[M]. 北京：中国中医药出版社，2012：192-195.

[9] 曹明芳，刘安，金威尔.归芍地黄汤联合TTT 抑制CNV 的实验研究中细胞因子的表达[J]. 中国中医眼科杂志，2008，18（4）：210-213.