中西医结合治疗葡萄膜炎减少环孢素A 副作用的研究

张有花 毕宏生 解孝峰

对一些激素依赖性葡萄膜炎或不能应用激素的葡萄膜炎患者来说，免疫抑制剂（环抱素A 等）在葡萄膜炎治疗中应用己证实有巨大临床价值。 单纯的用免疫抑制剂治疗只能起到有限的对症对因作用，易复发。葡萄膜炎的治疗必须根据葡萄膜炎的类型、患者的全身因素等情况综合考虑，从中医着手分析，能更好地调整机体内环境，同时对环抱素A 所引起的副作用有拮抗作用，起到了治疗上的协同作用。采用中药为主合并使用环孢素A 治疗该病能收到良好效果，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例来源

本文选取国家中医药管理局十一五重点专科葡萄膜炎协作组（山东中医药大学第二附属医院，中国中医科学院眼科医院，江苏省中医院，甘肃陇南市中医院，伊犁哈萨克自治州中医医院，中国中医科学院西苑医院，长春中医药大学附属医院）2008 年3 月至2009 年10 月确诊为前葡萄膜炎的患者。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照杨培增主编的《葡萄膜炎》〔1〕；中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》〔2〕及《中西医结合眼科学》〔3〕。

前葡萄膜炎：①肝经风热证②肝胆火炽证③风湿夹热证④肝肾阴虚证。 Vogt-小柳原田综合征：①风湿夹热证②肝胆湿热证③阴虚火旺证。Behcet 病：①心脾湿热证②热毒炽盛证③肝胆湿热证④阴虚火旺证。 其它类型葡萄膜炎①肝胆湿热证②风湿夹热证③痰浊上犯证④阴虚火旺证。

1.3 病例纳入及排除标准

病例纳入标准：符合上述葡萄膜炎的诊断标准（中医辨证符合以上哪个证型，从中选择）；患者其他全身病如糖尿病、高血压、冠心病、风湿病等目前情况稳定；年龄小于70 周岁；虽用其他药物治疗，但已停药2 周以上；自愿参加本研究，依从性好，可随访。

排除标准：合并视网膜脱离、青光眼、视神经疾病等眼病；妊娠或哺乳期妇女；精神病患者；正在参加其他药物临床试验者；同时服用其他同类中药的患者排除在本次统计范围外；病情不需要用免疫抑制剂患者。

剔除标准和脱落标准：①病例剔除标准：病例选择不符合纳入标准，而被误纳入者。未曾使用研究药物在随机化之后没有任何数据。使用禁忌药。②病例的脱落标准：疗程未结束而出现严重不良反应，医生判断患者不适宜继续观察治疗，该病例可退出临床研究。受试者自动退出研究，统计分析时结合实际情况处理。

1.4 随机方法

按急性前葡萄膜炎、Vogt-小柳原田综合征、白塞氏病眼病及其它类型葡萄膜炎分别进行研究。 分别将每一类型的葡萄膜炎所属患者按随机对照试验的方法进行成员病例分组。采用随机数字法，将受试者随机分配至治疗组和对照组。 随机数字由协作组组长根据软件得出的随机数字，制成随机分配卡，加信封密封，受试者进入实验时，按其进入的先后顺序，拆开号码相同的信封，将卡片写在病例报告表首页，按信封内的要求用药。

1.5 一般资料

本研究所收集的病例全部符合上述纳入标准，共纳入178 例，随机分为治疗组及对照组。两组患者性别、年龄、病情等方面经统计学处理差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 治疗组男40 例，女48例，对照组男45 例，女45 例，经χ2检验分析，χ2=0.092，P ＞0.05，两组差异无统计学意义，具有可比性。治疗组平均年龄（40.55±14.31）岁，对照组平均年龄（40.64±14.74）岁，t=0.041，P＞0.05，两组平均年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 两组病情：治疗组轻14 眼，中76 眼，重46 眼，对照组轻18 眼，中77 眼，重43 眼，经χ2检验分析，χ2=0.502，P ＞0.05，两组病情分布情况比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.6 治疗方案

1.6.1 对照组：即西医治疗组。 局部治疗：①糖皮质激素： 局部滴醋酸泼尼松龙滴眼液或其他糖皮质激素滴眼液每日4～6 次。②散瞳剂：以前葡萄膜炎为主要表现的患者，用1%阿托品滴眼液滴眼，每日3次；甚者可结膜下注射混合散瞳剂0.2～0.3 ml，防止虹膜发生后粘连。以后葡萄膜炎为主要表现的患者，轻度者不使用散瞳剂，中、重度患者可用1%托品酰胺滴眼液，每日1～2 次。 ③非甾体类滴眼液：普拉洛芬滴眼液每日4 次。

全身治疗：环孢素3～5 mg/kg·d，然后逐渐减药，使用时间半年至1 年；同时给予伴随治疗。伴随治疗可以使用研究者认为不影响本研究疗效判断的其它对症治疗。 包括一般治疗及对症处理:保护胃粘膜、补钾、补钙、抗感染；伴发高血压病、糖尿病者给予控制血压、降糖药物，所有伴随治疗都详细地记录在临床病例观察表中。

1.6.2 治疗组:即中西医结合治疗组。除使用以上西医治疗组药物外，加用中医治疗。中医以辨证论治为主，以中药汤剂口服治疗，每天2 次，疗程1 年，根据病情间断用药。

（1）前葡萄膜炎①肝经风热证：新制柴连汤加减。②肝胆火炽证：龙胆泻肝汤加减。③风湿夹热证：抑阳酒连散加减。 ④肝肾阴虚证：杞菊地黄丸加减。

（2）Vogt-小柳原田综合征①风湿夹热证： 除湿汤加减。②肝胆湿热证：龙胆泻肝汤加减。③阴虚火旺证：滋阴降火汤加减。

（3）Behcet 病①心脾湿热证：竹叶泻经汤加减。②热毒炽盛证：黄连解毒汤合清营汤加减。③肝胆湿热证：龙胆泻肝汤加减。 ④阴虚火旺证：知柏地黄汤加减。

（4）其它类型葡萄膜炎①肝胆湿热证：龙胆泻肝汤。②风湿夹热证：抑阳酒连散。③痰浊上犯证：温胆汤。 ④阴虚火旺证：知柏地黄汤。

1.7 疾病判定标准

痊愈：眼部炎症完全消退（视力恢复1.0 以上或恢复到患病前视力，眼部自觉症状消失，房水细胞（-），KP（-），眼底无活动炎症。 ）停药后6 个月内无复发，全身症状恢复。显效：视力提高，眼部炎症完全消退，停药3 个月内复发，但较以前症状轻，用药后很快即可控制。 有效：眼部炎症基本消失，但时有复发，加用中药及少量环孢素A 后能控制病情。 无效：加用环孢素A 后症状减轻，但全部停用环孢素A 后即复发，或病情无改善，或加重。

环孢素A 用量计分及副作用计分：环孢素A：按5 mg 环孢素为0.2 分计，每片25 mg 环孢素片计为1 分，以每日用总剂量计算，停用计0 分。 根据副作用对生存影响的严重程度分别计分。0～3 分：皮炎、骨髓抑制反应所致贫血、胃肠反应；3～6 分：肝肾毒性、胃出血；7～10 分：性功能障碍、继发性感染及肿瘤；11～14 分：肠穿孔、肝肾衰竭、再生障碍性贫血。

1.8 评定指标

①疗效性观测指标：视力，眼部体征。 ②环孢素A 用量计分及副作用计分。 ③安全性指标：A.血、尿常规、大便潜血：治疗前及治疗后或退出试验时各检查1 次。 B.心、肺、肝、肾功能检查（胸片、EKG、ALT、BUN、Cr）：治疗前及治疗后或退出试验时各检查1次。C.观察可能出现的不良反应，包括症状、体征、实验室检查等方面的不良反应。 分析不良反应原因、作出判断，统计不良反应发生率，记录处理经过及结果等。

1.9 统计学方法

测定数据常规进行方差齐性检验和正态检验，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验，组内前后比较采用配对样本t 检验，计数资料比较用卡方检验，P＜0.05 为差异有统计学意义，统计学处理采用SPSS 13.0 软件。

2 结果

2.1 两组疗效的统计

表1 两组葡萄膜炎患者疗效比较

对2 组疗效比较（表1），经χ2检验，总体疗效治疗组与对照组比较，χ2=0.351，P＞0.05，差异无统计学意义。

2.2 两组葡萄膜炎患者不同时点环孢素A 剂量积分分析

表2 两组葡萄膜炎患者环孢素A 剂量积分比较（x±s）

对两组环孢素A 用量比较显示（表2），12 周前组间比较P＞0.05，差异无统计学意义，24 周时组间比较P＜0.05，差异有统计学意义。

2.3 环孢素A 副作用的积分统计

表3 两组葡萄膜炎患者环孢素A 治疗后副作用积分比较（x±s）

对两组环孢素A 副作用比较（表3），到第4 周时两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），自第8 周开始两组组间比较（P＜0.05），差异有统计学意义。

3 讨论

免疫抑制剂的不断研制使葡萄膜炎特别是顽固性葡萄膜炎、一些后葡萄膜炎的治疗有了新的希望，对于全身合并有糖尿病、溃疡病、高血压病等不适宜用糖皮质激素的患者尤为适用〔4〕，但这些药物的副作用及更换减量药物时带来的对治疗效果的影响限制了此类药物的应用，医生常在既要有效控制眼病，又不能造成严重副作用的困难中选择。

从中医角度看，机体免疫功能的异常不外乎气血阴阳失衡，而中医临床正是通过辨证用药来调节机体各方面的失调。 实践证实，只要辨证准确，中药的“调整”作用是非常显著的。在葡萄膜炎患者中，尽管有时全身症状不明显，但根据中医的基本理论，通过对眼局部辨证及舌脉辨证，大部分患者应是可以取得较好疗效的〔5〕。 中药除了对机体免疫功能具有双向调节作用外又能降低复发率，与西药同用，可降低副作用，减毒增效。提示中西医结合治疗葡萄膜炎具有一定的优势。

本研究通过对两组178 例葡萄膜炎患者的临床观察对比，两组环孢素A 用量积分在治疗后的各个时点都稳步的下降，环孢素A 积分的用量改变是根据病情变化而调整的，环孢素A 积分下降提示了该治疗方案的有效性。 12 周前组间比较（P＞0.05），差异无统计学意义，仅24 周时组间比较（P＜0.05）差异有统计学意义。 总体来看，两组环孢素A 用量都基本保持一致，具有规范性。积分变化趋势显示各时点治疗组积分均数值较对照组低，随着治疗时间的延长治疗组积分继续下降，且下降幅度较对照组明显，两组间比较可观察到存在差异的趋势，早期无统计学意义，长期应用时有统计学意义。根据研究结果我们初步推断中医治疗能改善葡萄膜炎患者病情活动性，并能在环孢素A 撤减中起到改善中医证侯的作用。

两组环孢素A 副作用积分在治疗后的各个时点都有上升，第4 周组间比较（P＞0.05），差异无统计学意义，从第8 周开始两组组间比较（P＜0.05），提示治疗组环孢素A 副作用的发生情况明显少于对照组。 环孢素A 副作用积分变化趋势结合用量积分统计结果，我们初步推断中医治疗能较好的改善葡萄膜炎患者环孢素A 应用中的副作用。

综上所述，中医药综合疗法治疗葡萄膜炎较单纯运用西医治疗能显著减少环孢素A 的不良反应，中药能减少长期应用环孢素A 出现的副作用并减少其用量依赖性。因此，在葡萄膜炎的治疗上中西医结合方法是必要的。

[1] 杨培增，李绍珍.葡萄膜炎[M].北京:人民卫生出版社，1998，157-158.

[2] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则第三辑[M].北京：中华人民共和国卫生部，1993：193.

[3] 李传课.中西医结合眼科学[M]. 北京：中国中医药出版社，2004，251.

[4] 董晓光，徐玉梅，原公强，等.环孢素A 缓释系统眼内植入治疗葡萄膜炎的实验研究[J].中华眼科杂志，2005，41（7）：636-641.

[5] 周丽霞，高璐，刘红. 中西医结合治疗葡萄膜炎[J].航空航天医药，2010，21（5）：767-768.