密蒙花方对单纯型糖尿病视网膜病变患者视网膜功能的影响

接传红 高健生 严 京 郭欣璐 金 明 徐 冰 宋剑涛 吴正正 陈子燕 许 超 赵丹丹

全球糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者正日趋增多，我国2007—2008 年14 个省市自治区城镇糖尿病调查报告显示〔1〕：DM 患病率超过11%，成为继肿瘤、心脑血管系统疾病之后严重危害公共健康的疾病。 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是DM 最为常见和严重的并发症之一，也是重要的致盲眼病之一，对于DR 的早期防治意义重大。现将我院2007 年—2010 年采用密蒙花方治疗非增殖DR患者前瞻性研究结果报告如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

患者为中日友好医院、世纪坛医院和中国中医科学院眼科医院多中心观察的2 型糖尿病患者，中医辨证为气阴两虚型，通过荧光素眼底血管造影检查确诊为非增殖期糖尿病视网膜病变0～Ⅲ期。 排除青光眼、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经病变等疾病及明显影响眼底检查的其它疾病。 共观察245 例患者，试验组124 例（248 只眼），对照组121 例（242 只眼）。 本研究采取随机平行对照研究方法完成试验。

入组患者年龄，采用两独立样本的t 检验，对照组和试验组中年龄分布没有差异；对于性别、分期、饮食、运动情况、糖尿病用药情况、高血压病史、冠心病史、家族史采用列联表进行卡方检验，对照组和实验组差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 诊断标准

糖尿病视网膜病变诊断标准〔2〕：单纯型糖尿病视网膜病变：有糖尿病史；眼底检查：视网膜微血管瘤和点状出血，白色或黄色点状硬性渗出斑；FFA：可见毛细血管闭塞区，多位于后极部，有荧光素渗漏。

1.3 纳入标准

（1）符合2 型糖尿病诊断者；（2）年龄在30～80岁；（3）符合糖尿病视网膜病变非增殖期诊断标准；（4）中医辨证为气阴两虚证候；（5）签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）单纯型糖尿病视网膜病变伴黄斑水肿者；（2）增殖型糖尿病视网膜病变者；（3）年龄在30 岁以下或80 岁以上；（4）合并有青光眼，明显影响眼底检查的疾病、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病等其它疾病；（5）合并有严重心血管、脑血管、肝脏和造血系统疾病和糖尿病肾病发生肾衰的患者；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）精神病患者；（8）正在参加其他药物临床试验者；（9）合并使用同类中药和其它治疗的患者；（10）受试者认为不宜进行临床试验者；（11）研究者认为不宜进行临床试验者。

1.5 中医证候辨证标准

参照《中医病证诊断疗效标准》〔3〕标准/T16751-1997 气阴两虚，瘀阻目络证。 主症：视物模糊，目睛干涩。 次症：（1）神疲乏力、自汗；（2）五心烦热、腰膝酸软、便秘；舌象：舌红少津、舌暗淡或有瘀点；脉象：脉细数无力、脉弦细。

1.6 治疗方法

试验组：密蒙花方（组成：黄芪、女贞子、黄连、肉桂、密蒙花等）由煎药室代煎。每日1 剂，早晚分2 次服用。连续服药3 个月；对照组：羟苯磺酸钙胶囊（昊畅），宁夏康亚药业有限公司生产，每次2 片（500 mg），每日2 次口服。 服药3 个月。

1.7 观察指标

治疗前后，分别对2 组患者进行眼底（canon CR6-45NM，日本）、视野（octopus101 型，瑞士）和闪光视网膜电图检查（眼科电生理仪CONSULT）。将眼底表现、视野平均敏感度（MS）（D1 程序）、闪光视网膜电图震荡电位（ERG-Ops）作为观察指标。

1.8 疗效标准

参照中药新药临床研究指导原则〔4〕。

1.8.1 显效：A：视力提高4 行或以上，视力1.0 或以上；B：眼底改变显示视网膜微血管瘤数、眼底出血量、渗出量由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求，且其余项无增加；C：FFA 显示视网膜平均循环时间缩短、视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。改变有一项以上指标达到要求。

1.8.2 有效：A：视力提高2 行或以上，或0.1 以下提高1 级；B：眼底改变显示视网膜微血管瘤数、眼底出血量、渗出量由（+++）减少到（++）、或由（++）减少到（+）、或由（+）到消失；微血管瘤、出血、渗出改变有一项以上指标达到要求，且其余项无增加；C：FFA显示视网膜平均循环时间缩短、视网膜毛细血管无灌注区缩小，血管渗漏明显减轻。改变有一项以上指标达到要求。

1.8.3 无效：A：视力在原基础上下波动2 行以内；B：眼底和FFA 改变不明显。

1.8.4 恶化：A：视力下降大于等于2 行；B：检眼镜检查或眼底彩色照相显示微血管瘤数、眼底出血量、渗出量由（++）到（+++）、由（+）到（++）增加，或从无到有，或视网膜出现新生血管等增殖性改变；C：FAA显示视网膜毛细血管无灌注区扩大，血管渗漏增加。

1.9 统计方法

采用SPSS 15.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数加减标准差（x±s）表示。 采用配对样品t检验、独立样本t 检验；卡方检验、秩和检验方法进行统计分析。 检验水准ɑ=0.05。

2 结果

2.1 视网膜病变疗效（表1）

2.2 视野平均敏感度

治疗组和对照组的MS 值治疗后均较治疗前提高，组内比较差异有统计学意义，组间比较差异无统计学意义（表2）。试验组的MS 治疗前后变化差值高于对照组，但差异无统计学意义（t=0.899，P=0.369）。

2.3 闪光视网膜电图震荡电位

治疗后，试验组OP2、OP3、OP4波潜伏期缩短，OP1波振幅降低，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组OP1波潜伏期延长，OP2波潜伏期缩短，振幅降低，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05）。 2 组其余各项治疗前后比较差异无统计学意义（表4）。 表明中药密蒙花方在缩短OPs 潜伏期上具有一定作用。 对治疗前后2 组潜伏期和振幅的差值进行比较，差异均无统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组糖尿病视网膜病变患者疗效比较[眼数/只（比例/%）]

表2 治疗前后视野平均敏感度情况（x±s，dB）

表3 治疗前后2 组视野平均敏感度差值比较（x±s，dB）

表4 2 组糖尿病性视网膜病变患者治疗前后ERG-OPs 情况

3 讨论

糖尿病视网膜病变早期防治十分重要。 我们在长期临床观察中发现，随着DR 病情的进展，病因病机已经逐渐发生转化，大多数证型已逐步过渡到气阴两虚，甚至继续发展为阴阳两虚。 而血行不畅、目络瘀阻在DR 临床前期就已经发生，并进行性发展，眼底则出现微血管瘤、小出血灶、硬性和软性渗出等病变，FFA 可见视网膜血管渗漏、水肿，无血管灌注区等表现。 密蒙花方是高健生教授在“从心、肾论治糖尿病视网膜病变”理论指导下，经过多年临床实践总结的经验方，由密蒙花、交泰丸（黄连、肉桂）、黄芪、女贞子等药组成。功效为益气养阴，活血明目，针对糖尿病之气阴两虚证候，并且在糖尿病视网膜病变由气阴两虚向阴阳两虚转化的阶段使用最为适宜。临床中可促进视网膜出血、渗出等病变的吸收。我们的前期研究表明密蒙花方可改善早期糖尿病视网膜病变患者的临床症状，并且证明其用药是安全可靠的〔5-6〕。

糖尿病患者视野敏感度降低是视网膜功能下降的早期表现， 糖代谢失调所致的神经感觉功能紊乱是DR 患者早期视野改变的病理基础。 在出现临床检查可见的视网膜病变之前，即可表现视野异常，通常为视野平均敏感度的降低。 文献报告〔7〕，在出现视网膜病变之前视网膜神经感觉功能已在一定程度上受到了损害，而且视野平均敏感度的下降与血-视网膜屏障有无破坏并不相关，电脑视野检测在DR 的早期诊断中有一定的临床价值。 因此我们观察了DR 0～Ⅲ期患者的视野敏感度情况，并应用药物进行干预，结果试验组和对照组视野敏感度治疗前后比较差异均有统计学意义。 视网膜振荡电位试验结果显示：试验组OP2、OP3、OP4峰潜伏期治疗前后缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明中药密蒙花方在一定程度上可以改善DR 患者震荡电位的潜伏期时间。 而对照组OP1、OP2潜伏期延长，OP2振幅降低，但差异无统计学意义，说明对照组对视网膜震荡电位没有明显改善作用。

目前糖尿病视网膜病变的早期预防受到广泛关注，早期发现早期治疗对于防止疾病发生发展、保护视功能具有重要意义，临床客观指标证明，高健生研究员提出的以“心肾论治法”为指导思想组成的密蒙花方治疗早期糖尿病视网膜病变，可以减少早期DR患者视网膜微血管瘤、出血和渗出；提高视野敏感度，缩短视网膜电图震荡电位的各峰潜伏期，延缓DR 的病程进展，对防治早期糖尿病视网膜病变有较好的作用。

[1] 谭志学.聚焦2007～2008 年全国糖尿病流行病学调查[J].药品评价糖尿病专辑，2009，6（1）：4-6.

[2] 刘家琦，李凤鸣.实用眼科学[M].北京：人民卫生出版社，2003：481.

[3] 国家中医药管理局.中医病症诊断疗效标准[S].南京：南京大学出版社，1994.

[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：315.

[5] 严京，高健生，接传红，等.密蒙花方改善早期糖尿病视网膜病变中医症状及其用药安全性的研究[J].北京中医药大学学报，2010，33（11）：773-776.

[6] 接传红，高健生，严京，等.密蒙花方对单纯型糖尿病视网膜病变患者视网膜功能的影响[J].中国中医眼科杂志，2010；20（6）：323-325.

[7] 夏风华，韩丽荣，邹燕，等.非胰岛素依赖型糖尿病患者中心视野早期光敏感度分析[J].中华眼底病杂志，2002，18（3）：218-220.