不同剂量氨甲环酸对心脏瓣膜术患者血液的保护作用

杜英杰，王古岩，杨丽静，石 佳，吉冰洋，郑 哲

·临床研究·

不同剂量氨甲环酸对心脏瓣膜术患者血液的保护作用

杜英杰，王古岩，杨丽静，石 佳，吉冰洋，郑 哲

目的比较低、中、高三种不同剂量氨甲环酸对心脏瓣膜手术患者的血液保护效果。方法2009年2月至2010年2月，择期行心脏瓣膜手术患者150例，随机分成3组：低剂量组（n＝49），负荷量10 mg/kg，维持量2 mg/（kg·h）；中剂量组（n＝51），负荷剂量为15 mg/kg，维持量为8 mg/（kg·h）；高剂量组（n＝50），负荷剂量为30 mg/kg，维持量为16 mg/（kg·h）。记录术后胸管引流量，红细胞、血浆、血小板的使用情况，以及住院死亡和并发症发生率。结果低、中、高三组患者术后6 h引流量［（324.90±196.05）vs.（303.73±185.03）vs.（255.31±121.81）ml］、24 h引流量［（611.67±281.56）vs.（601.50±304.33）vs.（555.82± 239.16）ml］和总引流量［（744.48±350.90）vs.（712.20±359.15）vs.（658.67±290.07）ml］比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。三种剂量下，异体红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板的使用率及使用量亦无统计学差异（P＞0.05）。三组患者并发症发生率无统计学意义（P＞0.05）。结论低、中、高三种剂量的氨甲环酸对瓣膜手术患者术后出血、输血及术后并发症的影响无显著差异，术中推荐应用低剂量。

氨甲环酸；心脏瓣膜手术；血液保护；术后出血；输血

体外循环（cardiopulmanary bypass，CPB）心脏手术中血液与异体管道接触引起纤溶激活，血浆中凝血因子及血小板过度消耗，导致围术期大量出血，异体血液制品使用风险增加［1-2］。这不仅增加传染病（如肝炎和艾滋病等）的感染机率，还增加了再次手术风险，增加术后发病率和死亡率［1-2］。

自氨甲环酸应用于临床以来，能够达到血液保护作用的使用剂量仍在争论之中［3-7］。目前，临床使用剂量方案相差悬殊，总量范围从1～20 g不等［8］。因此，有必要寻找更低而确保有效的使用剂量。我们注意到Nuttall等人建议使用较低的剂量，同时可确保血浆浓度维持在20 mg/L。具体剂量为负荷剂量10 mg/kg之后以2 mg/（kg·h）速度持续至手术结束［9］。本研究根据药代动力学研究结果采用前瞻性、随机、双盲临床试验将常用高剂量减半［10］，通过设计低、中、高三种给药剂量，比较不同剂量氨甲环酸对于心脏瓣膜手术术后出血和输血的影响，以确定氨甲环酸在心脏瓣膜手术中应用的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。2009年2月至2010年2月，择期行心脏瓣膜手术的患者150例，年龄20～74岁，体重指数16～32 kg/m2，ASA分级I～Ⅲ级，NYHA分级I～Ⅲ级，左室射血分数＞35%，既往无心脏手术史和/或急性心肌梗死（＞1个月）病史；术前无贫血［血红蛋白（Hb）＞100 g/L］，未服用抗血小板药物（如阿司匹林、波立维等），凝血、肝、肾功能未见异常。采用随机数字表法，将患者随机分为3组：低剂量组（L组，n＝49）、中剂量组（M组，n＝51）和高剂量组（H组，n＝50）。三组药液均由一名麻醉人员在手术前按照随机号的组别配制，该人员不参与患者的治疗。参与手术的医护人员均不知道患者的分组情况。

1.2 麻醉方法 术前1.5 h口服地西泮10 mg，麻醉前30 min肌肉注射吗啡10 mg。入室后建立静脉通路，常规监测ECG、脉搏氧饱和度（SpO2）、有创动脉压、鼻咽温和直肠温。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.1 mg/kg、芬太尼5～10 μg/kg和哌库溴铵0.1 mg/kg，气管插管后行机械通气，维持呼气末二氧化碳分压（PETCO2）35～45 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。颈内静脉穿刺监测CVP。不同组别氨甲环酸（批号：20090035，上海信宜医药公司）的使用情况：L组负荷量为10 mg/kg，维持量为2 mg/（kg·h）；M组的负荷剂量是15 mg/kg，维持量为8 mg/（kg·h）；H组的负荷剂量为30 mg/kg，维持量为16 mg/（kg ·h）。三组负荷量均在麻醉诱导后输注，30 min内输完，然后给予维持量持续输注直至手术结束。麻醉维持：吸入1%～2%七氟醚，间断静脉注射芬太尼和哌库溴铵，持续泵入丙泊酚。

1.3 手术方法 手术采用标准胸骨正中切口，静脉注射肝素400 U/kg，5 min后测定ACT值（HEMOCHRON®Jr.signature多功能医用凝血自动测定仪，ACT+，美国），ACT在CPB开始和期间维持480 s以上。在心脏停跳下行瓣膜置换或瓣膜成形手术。脱离体外循环机后，鱼精蛋白中和肝素的比例为0.8～1∶1，测定中和后的ACT值，使ACT＜150 s。常规留置胸腔、心包、纵隔引流管接无菌水封瓶，止血关胸。术中采用BW-8100A型自体血液回收机行自体血回输。

1.4 指标测定 术后24 h抽取患者中心静脉血测定：Hb、血小板（Plt）、血肌酐及尿素氮。记录术后6 h、24 h及术后总的胸管引流量。记录术中、术后使用异体红细胞（RBC）、Plt及新鲜冰冻血浆（FFP）的使用率及输入量。输入RBC的指证为Hb＜90 g/L；输入FFP的指证为术后胸管引流量＞150 ml/h或＞100 ml/h连续2 h。记录手术时间、CPB时间、主动脉阻断时间，记录自体血液回收机的使用情况。记录术后ICU停留时间、住院时间，以及住院期间死亡和并发症的发生情况。

1.5 统计方法 应用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，非正态分布资料经对数转化成近似正态分布资料后进行检验。三组之间组间比较应用单因素方差分析，组内比较采用重复测量设计的方差分析。计数资料组间比较应用卡方检验，等级资料进行秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

三组患者术前性别、年龄、心、肾功能及其他合并症等一般情况、术中的手术时间、CPB时间、阻断时间及术中使用自体血液回收情况的指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。术后Hb、血肌酐、尿素氮的值比较差异亦无统计学意义（P＞0.05）。患者均无院内死亡，其他术后并发症的发生情况详见表1。L组、M组、H组术后6 h、24 h、术后总引流量、血液制品（RBC，FFP，Plt）的使用率组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表1 术前、术中及术后资料（±s）

表1 术前、术中及术后资料（±s）

注：LVEF：左室射血分数；LVEDV：左室舒张末期容积；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；NS：比较无意义。

指标/分组L组（n＝49）M组（n＝51）H组（n＝50）P值年龄（岁）53.12±9.8749.96±13.8550.18±11.930.347男性2923210.190体重指数（kg/m2）23.93±3.2123.11±2.9223.58±3.700.462心功能分级2.16±0.512.35±0.592.12±0.480.075术前LVEF（%）61.00±6.7161.14±8.2659.28±9.510.457 LVDEV（mm）53.55±8.3353.73±11.1156.76±9.810.190心胸比0.57±0.070.58±0.090.60±0.070.261术前Hb（g/L）142.18±17.93139.61±24.47139.24±17.490.734术前血清肌酐（μmol/L）79.38±16.8385.67±63.575.38±39.980.053术前尿素氮（mmol/L）2.46±0.872.39±0.912.21±0.820.351术前PT（S）14.18±1.7414.24±1.0214.05±1.020.762凝血酶原活动度（%）85.22±18.6984.69±13.6789.38±14.210.263 INR1.12±0.171.14±0.141.11±0.110.562手术时间（min）219.80±59.99219.65±48.79221.06±68.520.972 CPB时间（min）103.18±42.4097.35±35.95106.1±54.740.870阻断时间（min）72.02±30.7668.73±27.7579.18±44.690.678血液回收例数（使用率）13（26.53%）12（23.53%）12（24%）0.993回输血量（ml）350.86±225.66263.44±146.02431.82±329.420.895插管时间（h）14.95±9.7015.02±11.1814.74±8.020.989 ICU时间（d）2.08±1.342.78±1.962.28±1.910.878住院天数（d）10.61±5.4411.24±8.149.64±4.820.511术后1 d WBC（×109/L）12.11±3.5412.03±3.5911.88±3.760.953术后1 d Plt（×109/L）117.56±39.78114.90±34.97115.92±34.220.935术后1d Hb（g/L）109.23±9.94109.12±13.47108.02±13.130.864出院Hb（g/L）110.51±22.07112.54±14.41110.06±14.600.761术后尿素氮（mmol/L）3.42±2.243.20±1.763.64±1.370.480术后血肌酐（μmol/L）96.50±57.87105.27±113.62101.07±33.110.849新发室早（例）1220.786新发房颤（例）2020.396二次开胸（例）1111.000床旁血滤（例）0111.000二次插管（例）0101.000气管切开（例）0101.000意识障碍（例）1010.548死亡（例）000NS急性心梗（例）000NS伤口、纵膈感染（例）000NS

表2 手术出血、输血情况（±s）

表2 手术出血、输血情况（±s）

指标L组（n＝49）M组（n＝51）H组（n＝50）P值引流液6 h（ml）324.90±196.05303.73±185.03255.31±121.810.369引流液24 h（ml）611.67±281.56601.50±304.33555.82±239.160.676总引流液（ml）744.48±350.90712.20±359.15658.67±290.070.504 RBC量（u，使用率）1.84±12.14（48.98%）2.24±2.51（54.90%）2.70±5.25（52.00%）0.500/0.881 FFP量（ml，使用率）155.10±311.62（20.29%）168.00±394.58（18.84%）240.00±474.66（26.09%）0.523/0.528 Plt量（u，使用率）0.02±0.14/（2.04%）0.02±0.14（2.00%）0.08±0.34（6.00%）0.324/0.444

3 讨 论

研究表明纤溶激活是术后不可避免的大量出血的主要原因，合理使用有效抗纤溶药物可降低这些风险。自2007年9月抗纤溶药物血液保护作用的临床试验（BART）研究指出抑肽酶可增加术后死亡率后抑肽酶退出市场［10］，之后抗纤溶药物的关注点集中在氨甲环酸上。氨甲环酸为人工合成的赖氨酸类似物，其作用机理主要是竞争性占据纤溶酶（原）上的赖氨酸结合点，阻断纤溶酶原与纤维蛋白上的赖氨酸结合，使纤溶酶无法形成，即便形成纤溶酶，因不能与纤维蛋白结合，也能够限制对纤维蛋白的水解作用，使纤维蛋白降解产物生成减少，从而起到抗纤维蛋白溶解的作用［11］。多项研究均显示，氨甲环酸用于心脏手术可减少术后出血和输血，且与抑肽酶相比术后死亡率明显降低［10］，故现已常规应用于CPB心脏手术。最近的指南推荐CPB心脏手术使用氨甲环酸的级别为Class I，Level A［12-13］。国内及国外大规模随机临床试验［10，14］、2007年发表于《Circulation》［6］、2011年Cochrane的荟萃分析及最新系统综述均显示［15-16］，氨甲环酸用于心脏手术可以减少术后出血和输血量，具有血液保护作用。

在所有的剂量方案之中，BART研究的剂量最为常用，负荷剂量为30 mg/kg继之以16 mg/（kg·h）维持至手术结束［10］。但是研究提示使用BART实验中推荐剂量，直到术后6 h氨甲环酸的平均浓度持续高于所推荐的可达到抑制组织纤溶酶原激活的浓度需求［17］。在以前的药物动力学研究中，Dowd等人发现这个剂量可使体内氨甲环酸的浓度达到800 μM（约120 mg/L），远高于实际需求［3］。因为事实上，CPB期间有效抑制纤溶的目标浓度是10～20 mg/L［18］。类似的，近来Fox团队建议使用氨甲环酸的剂量是达到血浆浓度＞20 mg/L［19］。同时，多项研究指出使用高剂量的氨甲环酸术后癫痫的发生明显增加（剂量为61到259 mg/kg）［20-26］。临床应用氨甲环酸时需警惕剂量相关的兴奋性中毒问题。由于氨甲环酸是非特异性纤溶酶的抑制剂，且可与抑制神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的A型受体结合，阻滞GABA的中枢神经系统抑制作用。因此，大剂量使用时可导致兴奋性中毒［27］。

本结果表明在术中输血、术后输血、术后出血及主要并发症方面给予三种剂量的氨甲环酸作用效果没有差别，故提示较低剂量的氨甲环酸即可满足心脏瓣膜手术患者的血液保护要求。同时，2012年最新关于氨甲环酸剂量的研究与本研究结论大体一致［8］。因此，联合考虑安全性、有效性及花费效益等多种因素，推荐术中使用低剂量的氨甲环酸。在临床应用中需要更加严格的控制围术期氨甲环酸的使用剂量，清晰认识患者并发症与手术操作对该药术后副作用的影响。由于本研究排除了术前合并肝、肾功能障碍的高危患者，氨甲环酸能否安全有效地应用于此类患者和剂量问题，有待进一步研究。

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Comparison of blood-saving effects of different dose of tranexamic acid in cardiac valvular surgery

Du Ying-jie，Wang Gu-yan，Yang Li-jing，Shi Jia，Ji Bing-yang，Zheng Zhe
Department of Anesthesiology，Fuwai Hospital，State Key Laboratory of Cardiovascular Disease，National Center for cardiovascular Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100037，China

Wang Gu-yan，Email：guyanwang2006＠163.com

ObjectiveTo compare the blood-saving effect of different dose of tranexamic acid in cardiac valvular surgery.MethodsFrom February 2009 to February 2010，one hundred and fifty patients were randomly divided into 3 groups according to different dose of tranexamic acid in cardiac valvular surgery：low dose group（n＝49），the loading dose was 10 mg/kg and maintenance dose was 2 mg/（kg·h）；moderate dose group（n＝51），the loading dose was 15 mg/kg and maintenance dose was 8 mg/（kg·h）；high dose group（n＝50），the loading dose was 30 mg/kg and maintenance dose was 16 mg/（kg·h）.The bolus of tranexamic acid was infused intravenously within 30 min after induction followed by continuous infusion until the end of operation.The volume of chest tube drainage was recorded at 6 h and 24 h after operation.The total volume was calculated.The requirement for transfusion of allogeneic red blood cells（RBC），platelet（Plt）and fresh frozen plasma（FFP）were also recorded.ResultsThere were no significant differences in the volume of chest tube drainage at 6 h（（324.90±196.05）vs.（303.73±185.03）vs.（255.31±121.81）ml），24 h（（611.67±281.56）vs.（601.50±304.33）vs.（555.82±239.16）ml）and the total volume（（744.48±350.90）vs.（712.20±359.15）vs.（658.67±290.07）ml）after operation（P＞0.05）.Moreover，the requirements for transfusion of allogeneic RBC，Plt and FFP were not significantly different（P＞0.05）.No fatalities occurred during the hospital stay in any of the 3 groups.ConclusionThere are no significant differences in transfusion and chest tube drainage in the 3 different dose groups.Therefore，low dose of tranexamic acid is recommended for blood-saving in cardiac valvular surgery.

Tranexamic acid；Cardiac valve surgery；Blood-saving effect；Postoperative hemorrhage；Blood transfusion

R654.1

A

1672-1403（2013）04-0004-05

2012-11-12）

2013-01-07）

中央级公益性科研院所基本科研业务费资助（2009-F06）

10037北京，北京协和医学院，中国医学科学院，国家心血管病中心，心血管疾病国家重点实验室，阜外心血管病医院，麻醉科（杜英杰，王古岩，杨丽静，石 佳），体外循环科（吉冰洋），心外科（郑 哲）

王古岩，Email：guyanwang2006＠163.com