心力衰竭药物治疗进展

冯 玲

(天津市武清区人民医院心内科 天津 301700)

慢性心力衰竭(CHF)是复杂的临床综合征，对其病理生理机制的研究和临床已明确心衰发生、发展的分子基础是心肌重构，而神经内分泌抑制剂治疗可延缓或逆转心肌重构。循证医学已证明ACEI/ARB和β-blockers等抑制神经内分泌药物可减少病死率。为了更有效地治疗心力衰竭，逆转心脏重塑，人们在不断探索新型药物。现就近年来CHF的药物治疗情况作一概述。

1 钙增敏剂

主要代表药物为左西孟旦。与其他正性肌力药不同，左西孟旦的直接作用不依赖与β肾上腺素能受体的相互作用，动物实验结果表明，高血压所致心力衰竭的大鼠模型长期应用左西孟旦能够抑制心肌重塑和心肌细胞凋亡［1］。应用正性肌力药物的急性心力衰竭患者生存(SURVlE)研究［2］和 BELIEF研究［3］证实了急性心力衰竭患者短期应用左西孟旦能够改善血流动力学参数和临床症状，与多巴酚丁胺比较，左西孟旦可能更适用于缺血性心脏病或正在应用β受体阻滞剂的心力衰竭患者，但长期应用未能改善患者病死率。

RUSSLAN［4］试验对左西孟旦治疗急性心肌梗死后失代偿性心力衰竭的安全性进行了研究，结果表明，其治疗心力衰竭效果好，且不良反应小，主要为低血压、心动过速、血红蛋白减少和低钾血症。Silva-Cardoso等［5］评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。结果显示，给左西孟旦后1d和5d有效率分别为80.6%和79.7%，用药后6个月内因心力衰竭住院Et数较用药前显著下降(P＜0.01)。

2 肾素抑制剂

阿利吉仑是到目前为止唯一进入Ⅲ期临床实验的肾素抑制剂［6］，临床试验结果已证实有较好的扩血管和抑制钠水潴留的作用，与缬沙坦合用作用进一步增强，在心力衰竭患者取得了较好的治疗效果，不良反应与ARB单一治疗组及安慰剂组差异无统计学意义［7］。2007年公布的阿利吉仑治疗心力衰竭患者疗效(ALOFT)研究结果显示阿利吉仑组的血浆肾素活性下降，与安慰剂组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)［8］。口服阿利吉仑能否改善心力衰竭患者的长期预后还需要有进一步的循证医学证据。

3 Istaroxime

Istaroxime是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物。HORIZON.HF的研究Ⅲ结果显示，Istaroxime能增强心肌收缩，增强泵血功能，不降低患者血压，不加快心率，该研究入选120例急性心衰患者，病情基本稳定的情况下随机给予6h的安慰剂和Istaroxime，结果显示Istaroxime的疗效与剂量相关，最大剂量组不仅能降低PCWP，还能降低左心室舒张末期容积，且不降低血压。Istaroxime的临床研究刚刚起步，期待着有大规模、随机、对照的临床试验为Istaroxime治疗心衰提供坚实的循证医学证据［9］。

4 内皮素受体拮抗剂

内皮素(ET)-1为缩血管肽类，是心衰时被激活的神经内分泌因子之一。CHF患者血ET-1水平与心衰症状和血流动力学恶化程度呈正相关，为患者预后的重要指标之一。当前用于临床的ET-1受体拮抗剂有波生坦(bosentan)和达洛生坦(darusentan)。动物实验和临床试验显示两者的疗效相似，都能改善心衰动物的血流动力学，防止左室扩张和肥厚，增加钠排泄，甚至可改善生存率。但在ENABLE研究中发现，低剂量波生坦与安慰组相比，未能有效降低心力衰竭患者的病死率和住院率，且治疗早期有加重心力衰竭的倾向，可能与早期的水钠潴留有关［10］。

5 新型利尿剂研究进展

利钠肽(natriuretic peptide，NP)系统由数种NP组成，其中最重要的是心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)。具有利钠、利尿、扩张血管和减轻前负荷作用，还可抑制肾素分泌，减少血管紧张素Ⅱ(AnglI)和醛固酮释放，降低交感神经活性，CHF患者血浆NP水平比正常明显增高，但实际上仍呈相对缺乏。奈西立肽(nesiritide)是基因重组BNP(rhBNP)，具有与BNP相似的氨基酸序列和空间结构，产生的生物学效应与BNP相同。奈西立肽长期用于慢性心力衰竭，患者安全性与耐受性较好，与标准治疗相比，BNP治疗组患者医院外生存时间更长［11］。

精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂，也称抗利尿激素(ADH)［12，13］，是一类新型利尿剂，由脑垂体后叶分泌，主要作用为维持血浆渗透压，通过肾脏排泄游离水进行调控。目前有非选择性的血管加压素受体拮抗剂Conivaptan和选择性阻断V2受体Tolvaptan，研究表明:Tolvaptan可增加游离水排泄和血浆渗透压，升高低钠血症的血钠水平，减轻淤血症状，Conivaptan可降低肺毛细血管楔压和右房压，心率和血压无明显改变。特别适用于心衰合并低钠血症的患者。但AVP受体拮抗剂的长期疗效、安全性及与其他利尿剂合用的疗效有待进一步的临床试验。

6 他汀类药药物(statins)

调脂药除了可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发病率与病死率外，还对心血管有多重效应，主要生物学效应有:抑制炎性细胞因子的产生;改善内皮细胞功能，增加NO合成;抗氧化作用;抑制 nglI介导的心肌肥厚与纤维化［14］。4S试验及ELITE.II研究早期等早期回顾性分析表明，他汀类药物对心衰有益，接受他汀类药物治疗的心衰患者，其病死率均显著降低［15］。然而最近公布的两个关于瑞舒伐他汀前瞻性研究开始让人们质疑他汀类药物对心衰的疗效。

CORONA 研究［16］(GISSI-HF)研究［17］提示提示瑞舒伐他汀可减少慢性缺血性心力衰竭患者因心血管事件而住院的次数，但未能降低病死率。

7 腺苷受体拮抗剂

腺苷A1受体激动剂能够增强慢性充血性心力衰竭及肾功能受损患者肾血管的紧张性，而拮抗剂能降低肾入球小动脉压力，增加水、钠的排泄。KW3902是特异性腺苷A1受体拮抗剂，2007年ACC年会上发布了两项有关KW3902的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，Givertz等［18］的研究结果提示，该药对急性失代偿性心力衰竭伴有水肿和肾功能受损者及利尿剂抵抗者均有较好的利尿作用;Dittrich等［19］的研究结果亦表明，慢性充血性心力衰竭伴有肾功能受损患者在静脉注射呋塞米的基础上加用KW3902能使肾小球滤过率增加32%，肾血流量增加48%，与安慰剂组(不加用KW3902)比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。正在进行的Ⅲ期临床试验结果表明，KW3902具有减少60d病死率和心肾原因所致再住院率的趋势［20］。

目前心衰仍是世界性的难题。神经-体液因素的过度激活而引起的心室重塑是心衰发生发展的基本病理生理过程。ACEI、B受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂的应用使心衰的临床预后得到了一定的改善，但病死率和致残率仍然很高。因此人们一直在努力研究新的治疗措施以期更大限度的改善心衰的预后。新型药物开发为CHF的临床治疗带来了新的希望，但这些新型药物的长期疗效及其对于患者长期预后的影响还期待进一步深入研究。

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