褪黑素主要功能及其受体激动剂Neu-P11的研究进展

温新丽，陈学良，魏飞彪，李世朋，席守民，2

褪黑素(melatonin, MLT)又称松果体素，是由松果腺细胞分泌产生的吲哚类激素中生物活性最高的一种神经激素，褪黑素具有广泛的生理功能。MLT是生物进化过程中的一种保守分子，广泛存在于动物和人体内。Neu-P11是一种高效的非选择性的褪黑素受体MLT1/MLT2的受体激动剂，能激活褪黑素受体，从而起到类似褪黑素的作用[1]。近几年关于Neu-P11药理作用的研究有所进展，本文对褪黑素的主要生理功能及Neu-P11药理作用的研究进展作一综述。

1 褪黑素在体内的主要生理作用

动物体内褪黑素合成途径MLT主要由松果腺产生和分泌，其他组织如视网膜、泪囊腺和胃肠道也能产生少量MLT。在脑中由松果腺细胞摄入色氨酸后，经过色氨酸羟化酶的作用生成5-羟色氨酸，5-羟色氨酸在芳香L-氨基酸脱羧酶作用下脱羧形成5-羟色胺。5-羟色胺再经N-乙酰转移酶和羟吲哚一氧甲基的催化生成5-甲氧基-N-乙酰色胺。

1.1抗肿瘤作用MLT能抑制乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肝癌等多种癌细胞的生长，是重要的生理性肿瘤抑制剂。白血病、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤患者的尸检发现，松果腺有组织学上的变化。顾良红等研究发现，MLT能够通过提高caspase-3这种细胞凋亡过程中关键酶的含量并激活其活性，促使肿瘤细胞凋亡[2]。Lenoir等发现，MLT能够明显降低大鼠乳腺癌的发病率，还能抑制肿瘤细胞的生长,表现出抗肿瘤作用[3]。

1.2抗氧化作用机体可以通过酶促反应和非酶促反应产生自由基，如氧自由基、羟自由基等，MLT主要通过提供电子来清除活性氧(ROS)，失去电子后MLT本身变成了毒性很低的吲哚阳离子，后者进一步清除ROS，转变成NL-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧脲酰胺(AFMK)，AFMK比MLT具有更强的抗氧化作用，两者协同作用，进一步增强了MLT对ROS的清除能力[4]。Russel报道：生理剂量的MLT能使脑中的谷胱甘肽过氧化酶的活性增强，促使谷胱甘肽大量生成，这就提高机体对过氧化物的还原，减轻过氧化物对机体的损伤[5]。代国杰等利用脂多糖刺激小鼠，发现MLT能够显著降低肝脏和脾脏组织中的氧化损伤[6]。李源等采用H2O2(100 mmol/L)建立心肌细胞氧化损伤模型,发现H2O2使心肌细胞内活性氧和游离钙的浓度明显升高，心肌细胞的存活率明显降低。而MLT处理过的细胞则相反。说明MLT具有高度亲脂性和部分亲水性，还有高度弥散穿过能力，在细胞膜、细胞质和细胞核内均可发挥抗氧化作用[7]。

1.3免疫调节作用MLT是联系机体神经系统和免疫系统的重要因子之一，对于维持机体正常功能具有重要作用。周爱民等利用MLT对小鼠进行灌胃，结果表明:0.1～0.2 mg/kg的MLT，可在免疫功能低下或缺陷的小鼠的特异性和非特异性免疫功能中发挥免疫增强作用。但对正常小鼠，褪黑素只能提高特异性细胞免疫功能[8]。用灭活的委内瑞拉马脑脊髓炎病毒(VEE)免疫小鼠，结果表明，MLT注射组的IgM抗体滴度和IL-14水平均显著升高，证明MLT有提高小鼠免疫力的作用。同时，MLT可以促进IL-2的合成及提高T淋巴细胞的活性[9]。

1.4抗炎抗及应激作用MLT可对抗炎症反应，采用淋巴细胞增殖法c-AMP放免测定及G蛋白功能分析，发现MLT能明显促进类风湿性关节炎病人外周血淋巴细胞的增殖反应，并降低c-AMP水平[10]。MLT对低温、缺氧、噪音、光扰乱应激均有对抗作用。腹腔注射MLT可延长小鼠在缺氧状态下的存活时间，并使低温造成的动物胃溃疡面积缩小。MLT还可显著对抗噪音和强光产生的小鼠免疫抑制[11]。

2 Neu-P11在体内的主要生理作用

2.1糖脂代谢方面的调节作用近年来，褪黑素在糖脂代谢方面的调节作用越来越受到重视。研究发现，褪黑素能够降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白胆固醇[12]。Neu-P11是一种新型的褪黑素受体激动剂，能起到类似褪黑素的作用。因此关于Neu-P11在糖脂代谢调节作用的研究正逐步开展。

2.1.1改善脂联素和胰岛素敏感性 将大鼠随机分为对照组、高糖高脂组、褪黑素组、褪黑素受体激动剂组。褪黑素组每天注射MLT，褪黑素受体激动剂组每天注射Neu-P11，对照组以及高糖高脂组注射生理盐水。测定糖脂代谢指标并做口服葡萄糖耐量实验，Western印迹检测脂联素在脂肪组织及脂联素受体在骨骼肌组织中的表达变化。结果表明Neu-P11不仅可直接改善高糖高脂大鼠的糖脂代谢紊乱，而且可通过改善脂联素的敏感性来提高胰岛素敏感性，从而改善脂联素抵抗[13]。

2.1.2抑制脂肪的异位沉积 余美华等[14]采用高糖高脂喂养SD大鼠以建立肥胖动物模型。分组给予腹腔注射生理盐水、褪黑素、Neu-P11，每周监测体质量和食物摄入量。最后分离腹部脂肪组织并称重。结果与生理盐水组比较，Neu-P11或褪黑素处理组肥胖大鼠体质量增长明显受到抑制，腹部脂肪减少，各组相对摄食无明显差异。此研究表明Neu-P11能降低高糖高脂喂养大鼠的体质量增长和脂肪沉积，因而有望应用于肥胖症的防治。

2.1.3调节脂肪细胞胰岛素受体敏感性 许欢妮[15]通过诱导3T3-L1成纤维细胞分化成脂肪细胞，然后检测MLT受体激动剂Neu-P11对FFA处理的3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取能力及其相关蛋白瘦素、脂联素、AMPK等表达的影响,并采用甘油三酯试剂盒检测甘油三酯的表达情况。结果显示Neu-P11可以增加FFA处理的脂肪细胞在胰岛素刺激下的葡萄糖摄取能力；同时能够上调FFA处理的脂肪细胞脂联素及脂联素受体1的表达,促进细胞内脂肪酸的氧化代谢,降低脂肪细胞内甘油三酯的含量,从而改善胰岛素抵抗。

2.2对睡眠潜伏期的影响研究表明，褪黑素与 MT1和MT2受体结合后，能激活 GABA 合成酶，从而增加下丘脑GABA的含量，促进下丘脑GABA的释放，并通过GABA受体发挥缩短睡眠潜伏期和延长睡眠时间的作用[16]。也有研究表明褪黑素还可以激活丘脑网状核的神经元，增加GABA的含量，从而达到促进睡眠的目的[17]。田绍文等[18]采用睡眠潜伏期测试对大鼠进行多次测试，在测之前对大鼠进行腹腔注射不同浓度Neu-P11或等体积溶媒，然后进行测试。结果显示处理组大鼠的睡眠潜伏期显著减少而睡眠时间显著性增加。此研究表明Neu-P11可通过减少睡眠潜伏期增加睡眠时间，最终改善睡眠。

2.3抗抑郁与抗焦虑效应田绍文等[18]利用几个经典的啮齿类动物模型，检测了Neu-P11是否具有抗抑郁与抗焦虑效应并比较了Neu-P11与褪黑素的差异效应。结果表明，Neu-P11在大鼠习得性无助模型与强迫性游泳模型中均具有显著性抗抑郁效应，而褪黑素均无此效应。在抗焦虑试验中，Neu-P11与褪黑素均具有显著性抗焦虑效应，但褪黑素的抗焦虑作用依赖于特定的给药时间点。

2.4其他田绍文等[19]在研究中发现Neu-P11与褪黑素的作用有差异性效应，经实验验证Neu-P11除了与褪黑素受体结合外，亦能与5-羟色胺1A受体结合。因此推断Neu-P11亦可起类似5-羟色胺的生理作用。同时Neu-P11与褪黑素均能增强大鼠物体识别记忆，且Neu-P11的效应是给药时间非依赖的[20]。席守民等[21]给家兔眼局部滴用浓度为50 μmol/L的MLT、Neu-P11溶液，发现MLT、Neu-P11滴眼液在滴眼后0.5、1、2、3、4、5 h均可降低眼压，Neu-P11降低眼压最明显。

作为新研发出来的一种褪黑素受体激动剂，Neu-P11能激活褪黑素受体而起到类似褪黑素的作用，可以有效地代替MLT应用临床而发挥生物学作用。Neu-P11在糖脂代谢方面的调节，对睡眠潜伏期的影响和抗抑郁与抗焦虑效应等方面的研究已经开展，并取得了一定的成果。随着对其研究的深入，Neu-P11将在治疗胰岛素抵抗及2型糖尿病、肥胖症的防治和治疗睡眠障碍等方面有着广泛的应用前景。因此Neu-P11是一种具有开发潜力且具有多种功能的药物。

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