芳香物质经嗅觉通路防治抑郁症实验进展

许 慧，徐金勇，李光武

（1.安徽医科大学神经生物学2011级硕士研究生，安徽 合肥230032；2.安徽医科大学神经生物学研究所，安徽 合肥230032）

嗅觉与抑郁症的发生发展关系密切。经典的抑郁症动物模型之一就是通过嗅球切除，而致动物神经系统化学物质、神经内分泌系统改变，进而动物行为随之改变，出现和抑郁症类似的症状［1］。国内外大量文献研究证实嗅球切除引起不同脑区的变化，主要阻断了嗅觉-边缘系统通路，如啮齿类动物嗅球切除引起的损害诱导边缘系统和皮层区重组过程，2周后出现行为异常［2，3］。另外，研究还发现小鼠嗅球切除后表现抑郁样行为与海马区AchE活性增加有关，用氟西汀治疗后能使症状改善［4］。同时Talarovicova等［5］研究证实抑郁症症状轻重与嗅觉敏感性测试分值呈负相关，重症抑郁症患者中，嗅觉敏感性测试分值大大降低，甚至出现幻嗅，其相关性分析也表明抑郁症评估得分高预示着嗅觉的敏感性测试分值低［6］。因此，芳香物质或精油经嗅觉通路防治抑郁症是一个潜在的新领域，现就芳香物质防治抑郁症实验研究及其可能作用机制综述如下。

1 嗅觉的工作原理

Malnic等［7］研究者通过对人类基因库的对比研究，发现人类有339个完整嗅觉受体（Olfactory receptor，OR）基因，297个OR假基因。基因位点分析研究显示这些OR基因不均衡的分布在人类21个染色体中51个不同位点。进一步的序列对比研究显示人类OR基因由172个亚家族组成。最初的气味感知是OR决定的，这些OR随机分布在鼻腔嗅觉上皮细胞的嗅觉感觉神经元（Olfactory receptor neurons，ORNs）上，每一个ORN只表达一种OR基因。OR是一种膜蛋白，有7个跨膜结构，属于G-蛋白偶联受体（G-protein-couple receptors，GPCRs）超家族中的一员，是通过很大多基因家族编码的。OR对气味的察觉和编码是联合作用的。每个OR可以认知多个有气味的东西，但是不同的气味的察觉和编码是不同的OR共同作用的。

气味分子（嗅质，odorants）通过吸嗅进入鼻腔，被弥散于鼻黏膜中ORNs的周围突上的OR识别并结合，产生动作电位［8］，启动嗅觉信号传导。在Buck和Axel［9］对嗅觉系统工作原理的解释中，嗅觉在鼻腔上部嗅觉区域分布着一个多基因家族，其表达的特异性OR决定ORNs所识别的嗅质，而不同气味感受器均对应一种特异气味物质就组合成“感受器编码（Receptor coding，RC）”，当特异性气味受体通过中枢突与嗅球（Olfactory bulb，OB）内嗅小球（Olfactory glomeruli，OG）建立突触联系，由OG对信号进行编码与放大，通过嗅觉通路（Olfactory pathway，OP）传递到初级嗅皮质的嗅前核、梨状前皮质、下丘脑、杏仁核、内侧嗅皮质，再由嗅中枢的次级嗅皮质传至海马，这样形成了嗅觉感受和传导路线，在大脑皮质进行更高级的分析和综合，最终产生认知、情感和身体上的反应。

2 嗅觉、抑郁症与情绪及行为反应区的联系

嗅觉是动物感觉中发育最早的感觉之一，也是最为重要的本能感觉之一，参与许多本能行为，如觅食、寻找配偶、标记领地、反捕、母爱行为等等，与动物的基本生存、种族延续等都密切相关。自从Axel和Buck阐明了嗅觉的工作机制，且随着嗅觉研究实验方法的进步，嗅觉研究已经得到了极大的丰富和扩展，大量临床研究和动物实验都证实部分嗅觉通路的投射中枢参与调节情绪反应，嗅觉与抑郁症之间存在着密切的联系。嗅觉信息除了传到皮层产生嗅感觉外，还可传至边缘系统，参与学习、记忆、行为、情绪等活动，影响内分泌和免疫功能［10］。Duman等研究提示，抑郁症发病可能与边缘系统有关，边缘结构的神经发生减退被认为是抑郁症发病的最终通路［11］。

2.1 边缘系统

边缘系统是指边缘叶及与其有密切组织联系并位于附近的神经核团，包括扣带回、眶回、胼胝体下回、梨状区、海马回、杏仁核、下丘脑、隔区等大脑部分和神经核团，功能复杂。实验证明扣带回及额叶前部是与情绪关系密切的区域，受损会引起明显的情绪变化。边缘结构以海马、杏仁核、下丘脑为主。

海马：Papez提出了边缘叶参与情绪的特异环路，称Papez环路，也称海马回路，此环路包含参与情绪的某些重要结构，同时也参与记忆、感觉等活动。人脑在受到愉快和非愉快气体刺激时，可以不同程度的激活海马旁回、杏仁体、扣带回等，反应了大脑情绪变化。部分嗅觉中枢如海马、下丘脑等同时也是情绪调节中枢，Aggleton等［12］研究显示气味的唤醒作用是由于嗅神经与海马体之间仅间隔3个神经突触，嗅觉刺激很快就能激活该部位，引起该部位的同步放电，产生相应的嗅觉和情景唤醒。近年来，由于神经科学的迅速发展，不少学者认为海马是情感行为和学习记忆等高级神经活动的重要部位，通过嗅觉刺激可提高兴奋度，使得气味和记忆材料形成紧密的联系，从而提高记忆效果。海马是HPA轴应激反应的高位调节中枢，海马内含有较高密度的糖皮质激素受体，长期过量的糖皮质激素刺激使海马神经元萎缩死亡，而海马神经元的损害将阻断正常应激反应时海马对HPA轴的抑制作用而形成恶性循环［13］.抑郁症患者会出现海马功能减退的现象，严重的可伴有体积减小，而抗抑郁治疗可以逆转海马的萎缩［14］。

杏仁核（amygdala）：又名杏仁体（amygdaloid body），是边缘系统的重要结构之一，由基底外侧核群和皮质内侧群两部分组成。皮质内侧核群包括前杏仁区，外侧嗅束核，内侧杏仁核，皮质杏仁核，中央杏仁核。人类的外侧嗅束核最发达。基底外侧核群包括，外侧杏仁核，基底杏仁核，副基底杏仁核。其内侧与嗅觉功能区有联系，外侧与屏状核有联系。其背侧的一部被豆状核所遮盖，向后连于尾状核。杏仁核与嗅球、皮质、脑干等诸结构有着广泛的纤维联系，是机体的各种情绪整合中枢，在情绪的调控和精神疾病发病过程中日益受到重视。有研究表明雄性大鼠条件恐惧反应的社会缓冲是嗅觉系统通过抑制杏仁核的外侧和中央核实现的［15］。在Buchanan等的实验研究中证实杏仁核对嗅觉记忆是必不可少的［16］。

下丘脑：下丘脑是嗅觉投射过程中一个非常重要的脑区，无论是嗅上皮系统还是梨鼻器系统都有大量的纤维投射至此。下丘脑的视交叉上核参与调节内分泌的昼夜节律。有研究发现嗅觉与情绪反应的周期性节律有关，这可能是嗅觉通过视上核而参与对情绪的节律性调控［17］。下丘脑的后部、乳头体前方被称为“奖赏中枢”，下丘脑后部的外侧是退缩、回避的反应区，下丘脑的室周结构参与构成“惩罚中枢”，可见下丘脑是情绪的躯体和内脏反应的整合中枢［18］，不但参与对嗅觉信号解码，本身的活动也受嗅觉信号的调节。

2.2 嗅觉与抑郁症的相关性

嗅觉与抑郁症的发生发展关系密切。嗅觉是大脑直接与外部环境相联系的唯一感觉，同时嗅觉与大脑的边缘系统的联系是最直接的，因此OP可能成为治疗精神神经疾病的一条新途径，而抑郁症是由多种因素引起的情感障碍性疾病，单胺类神经递质及其受体、HPA轴功能失调、NT和炎症反应构成一个巨大的生物信息网络共同参与抑郁症的发病，因此嗅觉与抑郁症的关系密切。在临床24个抑郁症患者调查研究中，发现重度抑郁症患者气味识别记忆和气味鉴别测试分数与轻度抑郁症患者及正常对照组比较有显著性差异，进而说明嗅觉功能是抑郁症进程的预测因子［19］。部分嗅觉中枢如海马、下丘脑等同时也是情绪调节中枢，参与抑郁症的发生、发展与转归。

3 芳香物质防治抑郁症的实验研究

芳香物质（odorants）的疗效在不断的发现中，芳香疗法使用精油作为医学用途的替代治疗，尽管缺乏足够的科学根据，因其有着天然可降解的特性，仍被认为是一个整体的补充疗法，用来提高舒适和降低压力［20］，可以改善抑郁样症状。抑郁症是一种精神神经免疫性失调，在Maes等研究中，机体通过释放炎I生细胞因子导致外周免疫激活，进而引起神经内分泌以及免疫系统功能紊乱，导致了抑郁症的发生［21］。抑郁症患者还可表现出促炎细胞因子及其可溶性受体在外周血和脑脊液中的水平升高，外周血中的趋化因子、黏附分子以及前列腺素浓度的升高等［22］。Kiecolt-Glaser等研究发现，柑桔香味可以恢复应激诱导的免疫抑制，调节神经内分泌异常，改善抑郁症［23］。乳香精油和灸法联用可提高抑郁症患者体内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）浓度，其临床疗效与氟西汀组的疗效相当［24］。通过OP来调节生理心理健康、防治抑郁症是一个新的思路。目前，随着芳香物质应用的推广，芳香物质防治抑郁症的实验研究方面也有了长足的进步。

丁香：主要成分为丁香酚（Eugenol，EG）。Wise等［25］实验证实丁香酚不完全是纯嗅觉刺激，同时也通过三叉神经产生鼻内刺激，引起大脑皮质的激发性电位模式，依赖于刺激的浓度和动力学。Katada等［26］发现在小鼠ORNs上有EG受体基因及受体（OR-EG），可以特异性结合EG并产生嗅觉信号。国内李光武等研究发现EG通过嗅觉通路能改善小鼠学习记忆能力，并引起海马和杏仁核的乙酰胆碱（Ach）等神经递质的变化［27］及缓解小鼠抑郁样行为［28］。但是，目前还需要临床研究以证明这一疗效的可靠性。

佛手柑精油（BEO）：有益脑及调节情绪的功效，广泛应用于食物、药物及美容业，根据不同剂量，刺激谷氨酸释放［29］。在临床上因能够减轻应激导致的焦虑、缓解轻度的心境障碍、减轻癌症所致的疼痛而被广为使用。有研究显示，佛手柑发挥镇静、抗焦虑作用可能是通过HPA轴作用，减少皮质酮生成，以减轻应激反应，达到镇静、抗焦虑作用。在Bagetta等［30］的研究中，BEO在减轻焦虑症状和调节情绪功能上，药理机制虽不明确，但在哺乳动物海马的神经递质作用证实其能够干扰正常和病理的突触可塑性，从而使其用于临床辅助治疗提供合理的基础。

薰衣草精油（Lavender Oil）：具有杀菌、减轻焦虑抑郁、松弛平滑肌等作用，对CNS还有镇静、改善失眠、偏头痛等作用。薰衣草的芳香可以缓和精神压力、缓解紧张情绪等，研究证实薰衣草吸入治疗能改善小鼠抑郁样行为，免疫组织化学结果显示与空白对照组比较，抑郁加薰衣草精油组小鼠的杏仁核、下丘脑、海马内5-HT表达有明显增加［31］。

4 芳香物质防治抑郁症的可能机制

芳香物质含有挥发油，有刺激CNS、扩张心脑血管、刺激胃液分泌、镇静催眠等多种功效。芳香疗法就是通过OP作用于CNS，来缓解抑郁和焦虑，缓和紧张状态，放松精神，恢复身心健康，因而可用于抑郁症的治疗或辅助治疗。芳香分子特异性地与ORNs上GPCRs结合后，产生电信号，传递至OB，OB又将信号通过嗅束投射到前梨状区和杏仁体周围区［32］，这种复杂的通路可能是嗅觉影响CNS的重要基础，也是芳香疗法作用于抑郁样行为的可能机制。

芳香物质具有芬芳的气味、易渗透、高流动、挥发快、天然可降解等特性，可以愉悦心情，减少焦虑，提高机体免疫功能，且可明显减少单服化学药物所致的药物不良反应。然而，其确切作用机制还应进一步深入研究。

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