二次厄罗替尼治疗晚期肺腺癌1例报告

张 洁 班丽英

1 病例介绍

患者男性，43岁，无吸烟史，2007年7月因体检发现“右肺占位”，进一步CT 检查：右肺中叶内侧段见一不规则病变，呈串珠样长条形，最大截面6.8 cm×2.2 cm，胸膜增厚，双肺多发结节，大的约0.8 cm，部分结节内可见小空洞。纵膈2R、4R、4L、5区可见多发肿大淋巴结，大的约1.6 cm×1.1 cm。2007年7月18日行右肺中叶活检：肺腺癌，中-低分化，边缘见细支气管肺泡癌结构。诊断：右肺癌(CT4N2M1)双肺转移。采用GP(GEM+DDP)化疗6个周期，复查肺CT：肺内病灶缩小减少，疗效：PR。2008年3月出现右胸闷痛，肺CT检查示肺内病灶进展，因为是二线治疗，按照NCCN指南可不行EGFR检测，故予以厄罗替尼第一次口服靶向治疗，皮疹Ⅱ度。2008年6月18日行肺CT检查：双肺内病灶较上一次缩小减少，疗效：PR。2008年9月发现双例锁骨上双颈部淋巴结肿大；肺CT：双肺内病灶较2008年6月进展。诊断：右肺癌(CT4N3M1)，伴双肺多发转移。给予培美曲塞+DDP化疗6个周期，复查肺CT：肺内病灶缩小减少，疗效：PR。2009年5月15日复查CT发现肺内病灶进展，患者拒绝化疗，因第一次厄罗替尼治疗有效，故给予厄罗替尼第二次口服，皮疹Ⅲ度。2010年1月复查CT，疗效评价为CR，继续用药维持治疗。2010年12月28日行肺CT检查未见异常。上腹CT：肝多发性转移，腰椎转移。诊断：右肺癌(CT4N2M1)骨转移、肝转移。腰椎给予放疗止痛，给予培美曲塞单药化疗2个周期，疗效为PD，双肺多发转移，患者拒绝继续化疗。于2011年2月应用厄罗替尼+索坦联合治疗，患者出现乏力(Ⅳ度)及血便；疗效为PD。2011年5月给予单药索拉非尼口服，疗效为PD。2011年8月4日咳喘加重，复查肝肺CT病情进展，给予对症治疗。初诊时标本经中国医科院肿瘤医院行EGFR检测，结果显示：未见EGFR基因18、19、20、21外显子突变。2012年1月17日患者因呼吸衰竭而死亡。

2 讨论

2.1 GP化疗结合厄罗替尼靶向治疗非小细胞癌的疗效

近年来，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗得到了迅速发展。ECOG1594试验确立了第三代化疗药物(如紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、健择、长春瑞滨等)联合铂类在晚期NSLC一线标准治疗的地位。IPASS研究(一线吉非替尼vs PCb)表明表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可一线用于EGFR突变患者。但大多数晚期NSCLC患者在初次治疗后病情进展。本例患者2007年初诊予GP化疗有效，进展后选用厄罗替尼靶向治疗。

EGFR-TKI具有特异靶向性和非细胞毒性作用，可以将表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性阻断，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移及其血管生长，最终使肿瘤细胞凋亡。预测TKI治疗反应的临床指标包括女性、无吸烟史、亚洲和腺癌。在分子预测相关指标中，EGFR基因突变情况是最主要的决定人群指标，而其中较常见的是EGFR第18、20外显子突变(占10%)和第19外显子缺失(占45%)以及第21外显子的L858 R位点突变(占40%～45%)。而在BR21的相关研究中，厄罗替尼在所有亚组均具有明显的优势[1-2]。厄罗替尼等EGFR-TKI药物对部分非小细胞肺癌患者具有较好的疗效，但维持时间较短，中位疾病进展时间约为6～8个月，表明存在获得性耐药现象。本例晚期肺腺癌患者在通过厄罗替尼治疗3个月后PR，而继续用药到6个月后出现复发，考虑可能为获得性耐药。已有研究报道[3-5]，吉非替尼耐药绕过EGFR，从而激活其下游信号通路发挥作用，这些耐药机制被统称为“旁路激活途径”，c-Met基因扩增获得吉非替尼耐药是通过修复由ErbB3反式激活介导的PI3K/Akt通路来完成的 ，但c-Met基因扩增影响PI3K/Akt通路中的具体位点仍不清楚，尚待进一步深入研究。

2.2 EGFR-TKI耐药的抑制剂

Neratanib(HKI-272)、BIBW2992、PF29980是不可逆EGFR-TKI抑制剂，号称“二代EGFR-TKI”，Ⅱ期临床研究结果显示其对EGFR-TKI耐药的患者有一定的治疗效果，但有待进一步完善，Ⅲ期临床试验正在进行中。ARQl97、PF-234106是通过选择性抑制ALK和MET融合基因发挥作用的TKI抑制剂，其Ⅰ期临床研究显示有较好的抗肿瘤作用，相关Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行中。另外，对于联合用药厄罗替尼联合血管内皮生长因子受体抑制剂也有相关研究，以期望获得相加和相乘的细胞稳定效应。其Ⅰ/Ⅱ期临床试验患者入组标准其必须是非鳞型Ⅲ/Ⅳ非小细胞肺癌患者，以前曾接受过1个或多个疗程的化药治疗，以40例入组，34例为Ⅱ期临床试验研究，其结果总有效率为20%，无疾病进展为6.2个月，中位生存时间为12.6个月[6]。研究[7]表明，EGFR-TKI只阻断其中1种信号通路，以致于其它通路可能成为肿瘤细胞逃逸的机制；然而多靶点TKI能直接抑制肿瘤细胞增殖，将肿瘤新生血管的形成阻断而间接抑制肿瘤细胞的生长，这种用于非小细胞肺癌治疗的多靶点TKI还没有上市，还处于临床试验研究阶段。E2501结果显示，索拉菲尼比安慰剂可显著改善患者PFS(3.6个月 vs 2.0个月，P=0.009)，且有延长患者OS的趋势(11.9个月 vs 9.0个月，P=0.18)[8]。ZEPHYR两组患者总生存期无显著性差异，但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长[9]。

有些研究[10-12]报道，EGFR-TKI治疗进展后经过化疗等逆转耐药二次治疗仍有效，但具体机制仍不清楚。本例患者厄罗替尼6个月治疗进展后化疗，再次进展时因考虑原厄罗替尼有效且患者耐受性好，故二次应用厄罗替尼，仍然有效，达CR，患者生活质量高，此期间一直上班。于二次厄罗替尼治疗19个月后病情进展。但再次化疗无效，第三次应用厄罗替尼，并联合多靶点药物无效。患者此时于中国医科院肿瘤医院以初诊时标本EGFR检测，结果显示：未见EGFR基因18、19、20、21外显子突变，而此前二次厄罗替尼治疗疗效较好，与其EGFR检测结果不符，可能因为时间长、标本的保存等因素有关，但既往也有EGFR不突变者厄罗替尼有疗效的报告[13-16]，很遗憾本患者最终未能取得治疗后适时标本EGFR检测。最终患者死于呼吸功能衰竭。

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