硼替佐米节律性化疗对老年多发性骨髓瘤的疗效研究

王晓莉 邱元芝 王爱平 方 静 付 强 方小琳 喻 杰 郭猷殚 邢卫平 吴雅莉

节律性化疗(metronomic chemotherapy)即低剂量持续给药化疗，是紧密、规律给与相对低剂量的细胞毒类药物(如环磷酰胺、长春新碱、拓扑替康、顺铂等［1］。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是1种起源于浆细胞的恶行克隆性疾病，常合并有骨质破坏、肾功能不全、高钙血症、感染、造血功能损害、神经系统损害等并发症。MM多为老年患者，一般状况较差，并伴有多种严重疾病。平均生存期仅3～5年［2］。我们应用低剂量硼替佐米(1 mg/m2·qw)联合地塞米松(10 mg/qw)持续(即节律性化疗)治疗伴有严重并发症的MM患者，发现其疗效显著，且患者耐受性好，不良反应少［3-4］，值得临床研究探讨。

1 资料与方法

1.1 资料

自2009年3月至2013年3月，我院干部病房收治8例初治伴严重并发症MM患者:男性5例，女性3例;年龄70～87岁;平均年龄76.4岁。其中＞70岁5例，＞80岁3例。患者分别合并有冠心病、不稳定型心绞痛、心房纤颤、急性心肌梗死、心功能IV级、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、肺纤维化、支气管扩张、高血压病2～3级、肾功能衰竭、胸腔积液等。

1.2 方法

所有患者采用节律性化疗:硼替佐米1 mg/m2·qw+地塞米松10 mg/qw，4周为1个疗程(VD)，休息1个月，重复上述方案。治疗前后每2个月，分别取患者骨髓组织及外周血分析患者浆细胞百分比、白球蛋白比例、LDH、β2微球蛋白、SF、ESR、异常免疫球蛋白含量、K、λ轻链，并行CT检查全身骨骼破坏情况。按照国际骨髓瘤工作组(IMWG)评估标准［5］，严格意义的完全缓解(SCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)和部分缓解(PR)视为有效，治疗3个月未达PR者视为无效。根据Durie-Salmon分期系统:ⅢA期6例，ⅢB期2例。根据免疫学分析IgG型5例，IgA型3例，K轻链型2例，λ轻链型6例。患者ECOG体力状况为2～4级。获得CR后持续生物制剂治疗，但当中性粒细胞绝对值(ANC)和PLT分别降至1.0×109/L和30×109/L时停用免疫制剂，给予G-CSF(商品名瑞白)200～600 μg治疗，待ANC ＞1.5×109/L和PLT＞50×109/L时继续采用本方案治疗。

2 结果

8例患者中，6例完全缓解，完全缓解时间最长达4年。完全缓解率为75%，其余2例患者治疗1～2个疗程后获得短暂性部分缓解，最终由于并发症较多，分别于治疗后6个月及1年死于感染与脑出血。节律性化疗后6例患者骨髓浆细胞由22.5%～52%降至＜5%;白球蛋白比例、LDH、β2MG、SF、ESR、异常免疫球蛋白含量、K、λ轻链均呈不同程度改善。而且骨骼的破坏基本上停留在治疗前水平，未见进行性骨破坏发生。

3 讨论

目前，人们对老年肿瘤患者的治疗还缺乏深入研究，尤其缺乏老年患者对新药及新治疗方法的研究。老年患者的器官功能生理变化及合并症等因素，可能影响患者抗癌治疗的耐受性。在临床试验中，参加临床试验患者的平均年龄比癌症人群的实际年龄年轻10岁，美国1998年NCI资助的Ⅲ期临床试验中，65岁以上的患者仅占1/4。因此，将常规治疗方法用于老年患者时，应充分考虑患者的年龄因素及器官功能状况。

2004年，Kerbel等［1］首次提出了节律性化疗概念，即持续低剂量化疗(continuous low-dose chemotherapy，LDM)，该疗法不良反应小，患者耐受性好。在过去半个多世纪里，细胞毒化疗药物的应用是以达到破坏肿瘤细胞为目的，以最大耐受量(MTD)为基础，所设计的化疗方案目前已成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。但这种MTD方案不良反应大，年老、一般状况差的患者无法承受。近几年分子靶向药物在临床治疗中取得了令人瞩目的疗效，但高昂的医疗费用限制了其推广应用。为寻找1种适合严重并发症的老年MM治疗有效手段，改善该类患者的生活质量。我们采用低剂量(节律性化疗)持续给药，即节省了费用，又对伴有严重并发症的MM患者有显著疗效，可明显改善患者的生活质量及一般状况，可作为MM的挽救治疗方案。节律性化疗在实体肿瘤方面也已经取得了一定的疗效。节律性化疗对新生血管生成复杂的调控机制，尚有待进一步研究阐明。

［1］Kerbel RS，Kamen BA.The anti-angiogenic basis of metronomic chemotherapy〔J〕.Nat Rev Cancer，2004，4(6):423.

［2］侯 健，李建勇，邱录贵.多发性骨髓瘤理论与实践〔M〕.上海:上海科学技术出版社，2011:120.

［3］Zhou F，Guo L，Shi H，et al.Gontinuous administration of low-dose cyclophosphamide and prednisone as a salvage treatment for multiple myeloma〔J〕.Clin Lympoma Myeloma Leuk，2010，10(1):51.

［4］周 帆，侯 健，石昊天，等.小剂量环磷酰胺联合泼尼松持续应用治疗伴有严重并发症的多发性骨髓瘤〔J〕.白血病·淋巴瘤，2008，17(5):353.

［5］Kyle RA，Rajkumar SV.Criteria for diagnosis，staging，risk stratification and response assessment of multiple myeloma〔J〕.Leukemia，2009，23(1):3.