2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯乙酮的合成

宁志强，涂卫军，李猛

（1.黑龙江省科学院石油化学研究院，黑龙江哈尔滨 150040;2.空军驻江西地区军事代表室，江西南昌 330024）

2-羟基-3,4,5-三甲氧基苯乙酮的合成

宁志强1，涂卫军2，李猛1

（1.黑龙江省科学院石油化学研究院，黑龙江哈尔滨 150040;2.空军驻江西地区军事代表室，江西南昌 330024）

对半齿泽兰素重要中间体2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮进行合成，以三甲氧基苯为起始原料，经氧化、还原、傅-克酰基化、水解、甲基化5步反应合成了目标产物，并采用单因素实验优化了各步反应条件，总收率48%。采用红外光谱、核磁共振氢谱等检测手段确证了中间体及产物的结构。

2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮；氧化；还原；傅-克酰基化；水解；甲基化

前言

黄酮类化合物半齿泽兰素具有杀螺活性，对预防糖尿病性白内障有利。还有明显的外周镇痛作用，可以抑制多种致痛因子诱发的末梢神经放电等多种功效，除此以外其还具有抗衰老、抗氧化、驱虫等作用[1～3]。但其在天然药物中的含量低，难以满足日益增长的市场需要，2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮是合成半齿泽兰素的关键中间体[4]。

Sastri,A.D.N.[5]等人以2,4,6-三羟基苯乙酮选择性二甲基化得2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮，Elbs氧化得2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮，选择性单甲基化得2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。但其中Elbs氧化收率只有30%，反应总收率仅为14%。段新方[6]等人从3,4,5-三甲氧基苯甲酸出发，经硝化、还原、重氮化、傅克-酰基化、水解制备目标产物。总反应收率为20%，而且我们曾多次实验用3,4,5-三甲氧基苯胺重氮化制备3,4,5-三甲氧基苯酚但重现性不好。Han-WeiChu等人[7]，曾采用DMD通过2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮制备2,5-二羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮。但DMD的制备成本较高，而且需要柱层析纯化。此外还曾参考文献[8,9]用3,4,5-三甲氧基苯甲醛氧化制备3,4,5-三甲氧基苯酚，进而制备2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。但进行多次实验，采用多种氧化条件，氧化3,4,5-三甲氧基苯甲醛都没成功，这主要原因是因为3,4,5-三甲氧基苯甲醛在氧化过程中极易被氧化成醌。

经过对文献的反复筛选，我们以三甲氧基苯为起始原料，经氧化、还原、傅-克酰基化、水解、甲基化5步反应合成关键中间体2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。

1 实验部分

1.1 主要试剂

1,3,5-三甲氧基苯（工业品，山东默锐化学有限公司），三氟化硼乙醚（分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司），硫酸二甲酯（分析纯，太仓市新湖化工助剂厂）。其它试剂均为市售分析纯商品。

1.2 2,6-二甲氧基苯醌的合成

将K3Fe（CN）6（5g，0.015mol）溶解于水25g中，向其中加入1,3,5-三甲氧基苯（42g,0.25mol）和丙酮250g，于室温搅拌，每隔3h，分5次加入过氧化氢（30%，85g,，0.75mol），搅拌15h，析出黄绿色固体，用甲醇脱色，得黄色固体34g，产率81%，纯度99.7%; m.p.250～251℃（lit.[10]240～242℃）。

1.3 2,6-二甲氧基-对羟基苯的合成

将2,6-二甲氧基苯醌（3.1g，0.018mol）、保险粉（12.5g，0.072mol），加入到40mL水中，加热回流30min，溶液呈透明，冷却到10℃左右，冷却30min，过滤，水洗，真空干燥，得白色固体2.8g，产率90.0%，纯度98.0%，m.p.160～161℃（lit.[11]159～161℃）。

1.4 2-羟基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮络合物的合成

将（12.6 g，0.074mol）2,6-二甲氧基-对羟基苯悬浮于100 mL二氯甲烷中，加入（56mL，0.59mol）乙酸酐，搅拌下向其中滴入33mL三氟化硼乙醚溶液，加热回流3h,冷却，有固体析出，抽滤，得黄色晶体19.4g，为2-羟基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮络合物，产率86.0%，纯度99.0%，m.p.207～210℃。1.5 3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮的合成

将2-羟基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮络合物（14.5g，0.043mol），加入到70mL甲醇中搅拌回流5h，冷却，加入到140mL水中，析出黄色晶体10.1g.，产率100%，纯度96.0%，m.p.156～157℃（lit.[12]162～162.5℃）。

1.6 2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮的合成

3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮（22.3g，0.105mol），碳酸钾（72.0g，0.522mol），硫酸二甲酯（13.2g，0.105mol），加入到400mL苯中，搅拌加热回流16h，冷却到室温，加入500mL水，搅拌，固体碳酸钾全部溶解，静止分层，水层用冷1∶1盐酸酸化至pH=2，析出黄色固体2.2g，为原料3,6-二羟基-2, 4-二甲氧基苯乙酮。苯层用120mL10%氢氧化钠水溶液萃取，分出水层，用冷1∶1盐酸酸化至pH=2，放入冰箱，冷却固化，得褐色油状固体18.1g，产率76.1%，纯度99.0%，可直接用于下一步反应。m.p. 36～40℃（lit.[60]m.p.33～36℃）。

2 结果与讨论

2.1 2,6-二甲氧基苯醌的合成

2,6-二甲氧基苯醌可以通过1,3,5-三甲氧基苯氧化制取，常用的氧化剂有硝酸或双氧水都可以做氧化剂。我们选用三种氧化体系，进行氧化3,4,5-三甲氧基苯制备2,6-二甲氧基苯醌，分别为HNO3-EtOH、H2O2-AcOH、H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化体系。实验结果见表1。

表1 不同反应体系的对比结果Table1 The comparison of different reaction systems

我们以HNO3-EtOH氧化体系进行氧化，溶液呈黑紫色，得到黑色黏稠液体；从上述实验结果可以看出，采用H2O2-AcOH氧化体系或H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化体系，得到的产率差不多，但从经济成本上考虑，H2O2-AcOH氧化体系所用溶剂冰乙酸无法进行回收而且用量较大，使反应成本增加，而H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化体系所用溶剂丙酮可以进行回收利用，回收率为80%，所以本实验采用H2O2-Me2CO-K3Fe（CN）6氧化体系，氧化1,3,5-三甲氧基苯。

2.2 2,6-二甲氧基-对羟基苯的合成

2,6-二甲氧基-对羟基苯可通过还原2,6-二甲氧基苯醌制取，常用的还原苯醌的方法有用连二亚硫酸钠还原或催化氢化还原。

实验采用连二亚硫酸钠还原2,6-二甲氧基苯醌制备2,6-二甲氧基-对羟基苯，连二亚硫酸钠不稳定,溶于水后逐渐分解为亚硫酸盐和硫代硫酸盐，反应式如下：

2S2O42-+H2O=S2O32-+2HSO3-

连二亚硫酸钠Na2S2O4在稀碱介质中是一种强还原剂，E0=-1.12V。

S2O42-+4OH-=2SO32-+2H2O+2e

用Na2S2O4作还原剂具有还原条件温和，反应快，收率高，产品纯等优点，但是价格较高，保存时易变质。和催化氢化还原反应比较，操作方便。

2.2.1 溶剂的选取

选用连二亚硫酸钠（保险粉）为还原试剂后，对反应溶剂进行选取。实验结果见表2。

表2 各种溶剂对比结果Table 2 The comparison of different solvents

由表可知，选用水为溶剂产率较高，纯度较好，这主要是因为保险粉是在水中分解后起到还原作用，只用水做溶剂，使保险粉分解较完全，还原作用较强，而且用水可以使反应温度升高，使保险粉的还原性增强。

2.2.2 单因素实验

还原试剂和溶剂确定后，对还原反应的还原剂用量、反应时间、反应温度进行单因素实验。结果见表3。

表3 还原反应的单因素效果比较Table3 The comparison of one-factor ex?periments of reduction reaction

由表可知，第一组实验（序号1-3），只改变反应温度，其他条件不变，反应随温度的增加，产率增加，当达到100℃，也就是水的回流温度时产率最高。第二组实验（序号3-5），只改变连二亚硫酸钠的用量，其他条件不变时，当物质的量比为1∶4时，反应效果较好，提高二亚硫酸钠的用量，基本没有变化。第三组实验（序号4、6、7），只改变反应时间，其他条件不变时，反应时间为30min，纯度和收率都很好,延长反应时间，产率虽稍有所提高，但纯度不高，这可能是2,6-二甲氧基-对羟基苯在高温条件下，反应时间过长，又被还原为醌。

综合上述的分析，选用连二亚硫酸钠，溶剂为水，还剂用量为n醌∶n保险粉=1∶4，反应温度为100℃，反应时间为30min。

2.3 3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮的合成

3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮可以通过将2,6-二甲氧基-对羟基苯的傅-克酰基化，再水解来合成。在进行傅-克酰基化反应时，选用三氟化硼乙醚-醋酸酐-二氯甲烷的反应条件得到高收率，高纯度的2-羟基-4,6-二甲氧基-5-乙酰基苯乙酮络合物。

文献上相似化合物的水解条件是在盐酸下进行的，我们选用了盐酸或氢氧化钠和适当的溶剂进行水解，结果见表4。

表4 不同水解反应的对比结果Table 4 The comparison of different hydrolysis reaction

由表4可知，直接使用甲醇回流，不用加入酸或碱可以得到高产率、高纯度的3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮，因为先水解下来的氟硼酸帮助其水解。用盐酸进行水解，原料不能够完全转化，主要是因为先水解下来的硼酸抑制其反应，使原料不能够完全被转化。用氢氧化钠水解，由于氢氧化钠的氧化性，使反应产物被氧化，得到的产品复杂。

2.4 2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮的合成

对3,6-二羟基-2,4-二甲氧基苯乙酮进行甲基化反应，来制备2-羟基-4,5,6-三甲氧基苯乙酮。

2.4.1 甲基化试剂的选择

一般来说，化合物的甲基化采用的甲基化试剂有两种，硫酸二甲酯和碘甲烷，碘甲烷的活性高于前者，首先对甲基化试剂进行选择。以丙酮为溶剂，加热回流。比较硫酸二甲酯和碘甲烷，结果见表5。

表5 各种甲基化化试剂对比结果Table 5 The comparison of different methylation agents

由表可知，以碘甲烷为甲基化试剂进行反应得到产品的指标要优于硫酸二甲酯，但是差别不是很大，且硫酸二甲酯的价格要低于碘甲烷，所以，选择硫酸二甲酯进行甲基化。

2.4.2 溶剂的选择

甲基化试剂确定之后，我们对溶剂进行选取，比较丙酮与苯的效果，结果见表6。

表6 各种溶剂对比结果Table 6 The comparison of different solvents

由表可知，选用苯为溶剂，增加反应温度，可以使产率提高很多，且纯度较好。

2.4.3 单因素实验

甲基化试剂和溶剂确定后，对甲基化反应的反应时间、催化剂用量、甲基化试剂用量进行单因素试验。结果见表7。

表7 甲基化反应的单因素效果比较Table 7 The comparison of one-factor experiment of methylation reaction

由表可知，第一组实验（序号1-2），只改变硫酸二甲酯的用量其他条件不变时，当物质的量比为1∶1.0时，反应效果较好，提高硫酸二甲酯的用量，产率有所降低，硫酸二甲酯的增加使生成二取代甲基的量增加。第二组实验（序号1、3、4）改变反应时间，当时间为16h，纯度和收率都很好，延长反应时间基本没有大的变化。第三组实验（序号3、5、6）改变催化剂无水碳酸钾的用量，当物质的量比为1:5时，收率和纯度指标都很好，增大比例，没有明显变化。

综合上述的分析，选用硫酸二甲酯甲基化试剂，用量为n原料∶n硫酸二甲酯=1∶1.0，溶剂为苯，催化剂碳酸钾用量为n原料∶n碳酸钾=1∶5，反应时间为16h。

2.5 产物及中间体波谱分析

产物及中间体波谱分析见表8，证实了产物及中间体结构。

表8 产物及中间体波谱分析Table 8 The spectrum analysis of the intermediate and product

3 结论

以三甲氧基苯为起始原料，经氧化、还原、傅-克酰基化、水解、甲基化5步反应完成其合成，并采用单因素实验优化了各步的反应条件，总收率为48%，高于文献值。

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Synthesis of 2-Hydroxy-4,5,6-trimethoxyacetophenone

NING Zhi-qiang1，TU Wei-jun2and LI Meng1
（1.Institute of Petrochemistry,Heilongjiang Academy of Sciences,Harbin 150040,China;2.The Representative Office of Air Force in Jiang XI,Nan Chang 330024,China）

The intermediate 2-hydroxy-4,5,6-trimethoxyacetophenone was synthesized via 5-step reactions which were oxidation,reduction, Friedel-Crafts acylation,hydrolysis and methylation with using trimethoxybenzene as raw material．And each step was optimized by the single factor test and the yield was 48%．The structure of the intermediates and the desired compounds were confirmed by IR and1H-NMR．

2-Hydroxy-4, 5, 6-trimethoxyacetophenone; oxidation; reduction; Friedel-Crafts acylation; hydrolysis; methylation

TQ 244.2

A

1001-0017（2013）02-0038-04

2012-09-10

宁志强（1971-），男，山东巨野人，高级工程师，主要从事精细化工方面研究。