462例原发性胆汁性肝硬化临床特点分析

姚定康

原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要是肝内胆管非化脓性炎性破坏，进一步可发展为肝硬化和门脉高压。近年来，随着对该病认识的提高及抗线粒体抗体检测的普及，该病在我国的报道越来越多。我们收集近10年来在我院诊断的具有完整临床资料的462例PBC患者，以分析其临床特征。

资料与方法

一、病例选择 2000年1月～2012年6月在我院肝硬化专病门诊治疗的PBC患者462例，女性418例，男性44例，平均年龄为46.4±9.4岁。诊断符合2000年美国肝病学会（AASLD）提出的PBC诊断指南的标准[1]。其中103例患者进行过肝穿刺组织病理学检查。出现症状至临床诊断时间为2月～10年，平均12个月。其中18例（3.9%）患者具有PBC家族史，12例患者为姐妹同时患者，2例患者为姐弟同时患病，另4例为1母3女同时患病。瘙痒分级按以下标准，0级：无瘙痒症状或偶尔出现的局部较轻的瘙痒；1级：明显瘙痒，但基本不影响正常生活；2级：难以忍受的皮肤瘙痒，甚至影响正常生活，如休息和睡眠等。

二、检测和检查 采用BECKMAN全自动生化分析仪和配套试剂检测血生化指标；采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）；采用间接免疫荧光法检测自身抗体；采用蛋白质印渍法检测肝特异性自身抗体；采用免疫荧光法检测AMA和AMA M2、M4和M9亚型（德国欧蒙）；肝活检标本检查按Neuberger组织分期法一次性阅片。

结果

一、临床表现 乏力282例（61.0%）、口干261例（56.4%）、皮肤瘙痒251例（54.3%）、右上腹痛185例（40.0%）、纳差182例（39.4%）；黄疸192例（41.5%）、肝肿大280例（60.6%）、脾肿大206例（44.7%）、腹水72例（15.6%）；15例血清乙型肝炎病毒标志物阳性、3例丙型肝炎病毒标志物阳性；6例并发原发性肝癌，其中1例AFP高达2333μg/L；15例患者曾发生骨折、21例合并类风湿性关节炎、121例合并干燥综合征、16例合并雷诺氏症、13例合并自身免疫性甲状腺炎、5例合并Crohn病。

二、实验室检查结果 入院时患者血清ALP为321.6±122.1U/L，GGT为421.1±129.1U/L。血清总胆红素和直接胆红素分别为36.2±25.5μmol/L和28.6±19.3μmol/L。ALT和 AST分别为 72.2±41.5U/L和81.5±38.8U/L，ALT/AST<1.0。91.1%（421/462）患者血清免疫球蛋白升高，以IgM（5.5±2.7g/L）升高为多见。在348例患者中，282例（81.0%）血胆固醇明显升高（6.8±3.6mmol/L），219例（62.9%）甘油三脂（2.6±1.3mmol/L）轻至中度升高。

在462例PBC患者中，420例（90.9%）AMA及M2均阳性，5例（1.1%）AMA阳性而M2阴性，37例（8.0%）AMA及M2多次检查均阴性，而该37例患者血清ALP和GGT显著升高，B超及MRCP检查均未提示大胆管阻塞，后经肝组织病理学检查提示为PBC。在420例AMA及M2阳性患者中，200例（47.6%）M4阳性，110例（26.2%）M9阳性。抗核抗体（ANA）阳性270例（58.4%），抗干燥综合征Ro（SSA）抗体阳性41例（8.9%），抗干燥综合征La（SSB）抗体阳性38例（8.2%），抗甲状腺微粒体抗体阳性28例（6.1%），抗中性粒细胞胞浆抗体（cANCA）阳性12例（2.6%），抗肝肾微粒体抗体-1（LKM-1）阳性12例（2.6%）。

三、病理学检查结果 103例患者行肝穿组织学检查，多数表现为肝内小胆管胆汁淤积,部分小胆管壁有明显破坏，含大量淋巴细胞浸润；部分肝内小胆管增生，肝细胞浊肿，灶性坏死，汇管区炎症和纤维组织明显增生。

四、治疗和转归 给予453例患者UDCA 250mg，2～3次/d，治疗3个月后ALP及总胆红素下降达50%以上者有374例（80.9%）。其中9例因黄疸短期内明显升高伴ALT升高而应用皮质激素短期治疗，黄疸有一定幅度的下降。26例患者因黄疸深和皮肤瘙痒明显，经布地奈德（budesonide，6mg/d）联合 UDCA（15 mg.kg-1·d-1）长期治疗，3个月后，血清胆红素从110μmol/L下降至36μmol/L，皮肤瘙痒程度从2级降至0级，无明显副作用，体型也无明显变化。10例患者在我院行原位肝移植术，均生存，黄疸消退，乏力、瘙痒等症状消失，随访时5例AMA及AMA-M2仍阳性。

讨论

PBC主要累及肝内中小胆管，病因不明，可能与免疫反应有关[2]。本组资料显示PBC好发于中年女性，平均年龄46岁，临床表现主要为乏力、口干、皮肤瘙痒、右上腹痛和黄疸、肝脾肿大，实验室检查几乎所有病例均有ALP和GGT的显著升高，大多数病人有血清胆红素升高，而且以阻塞性黄疸为特征。另外，尚有高球蛋白血症，高IgM血症，多数病人ALT轻度异常，而AST升高明显，即使是早期病人，AST也较ALT升高明显。

本组资料显示91%患者AMA及AMA-M2阳性，而M4及M9阳性率并不是很高，仅为47.6%和26.2%，与国外文献报道相似。目前已发现线粒体膜上存在9种自身抗原（M1-9），与PBC有关的包括M2、M4、M8和M9，其中以M2诊断PBC的特异性最高。M4、M8和M9与病情严重程度及发病的早晚有关[3，4]。另外，本组58.4%PBC患者ANA阳性，而抗甲状腺微粒体抗体、抗类风湿因子抗体和抗干燥综合征抗体也可出现阳性。

PBC的早期症状较轻，临床表现不典型，因此极易误诊。本组资料显示从发病到确诊平均为12个月，许多病人被诊断为病毒性肝炎（未分型）或非甲～非戊型肝炎。因此，我们对于临床怀疑病毒性肝炎，且以胆汁淤积为主要表现，但血清病毒标志物阴性的患者应考虑此病可能，应尽早多次行AMA及AMA-M2检查。对于AMA阳性（≥1：40），有典型的症状和ALP及GGT明显升高而影像学检查除外胆管梗阻的，在确定PBC诊断时，肝活检并非必要。但如果AMA阴性或AMA低滴度阳性（1:40）或患者生化检查具有明显升高的转氨酶，则需行肝活检检查。

PBC的治疗主要为对症处理，终末期病人主要依靠肝移植。Gluud等[5]对16篇随机临床试验资料的1422例病例进行荟萃分析，结果表明UCDA能改善患者的瘙痒、乏力、生活质量、肝组织学病变及门脉高压状况，也能减少腹水，降低黄疸和ALP、GGT水平。本组453例病人接受UDCA治疗，80.9%以上血清ALP及胆红素下降。因此，UCDA是一种较为理想的治疗PBC药物，但需长期应用。一般不主张应用激素治疗PBC，但是对于ALT明显升高且UCDA治疗后黄疸仍进行性升高者，短期应用激素可以控制和改善患者的症状及实验室指标，但是长期使用宜用副作用相对较少的药物如布地奈德等。

晚期PBC是肝移植较理想的适应证。移植后的PBC患者1、5和10年生存率分别为83%、77%和69%[6]。Kim提出肝移植的最佳时机，如考虑到死亡的危险性和资源的利用，应选择在Mayo临床计分达到7.8分。虽然AMA是诊断PBC的特异性指标，但它不能单独用来诊断疾病复发。而且大多数患者肝移植术后AMA滴度仅出现短暂的下降，以后在血清中持续存在。Neuberger报道[7]PBC复发的诊断标准为：①OLT术后；②AMA持续存在；③肝脏组织学变化，三者缺一不可。其中肝脏组织学变化需包括单核细胞浸润、集合淋巴结、上皮样肉芽肿及胆管损伤等3种表现。Jacob报道[8]连续100例PBC患者在肝移植36~122个月后有14%经肝组织学检查显示疾病复发。但是，疾病复发至疾病进展仍需要很长一段时间，而且长期免疫抑制剂治疗也可能会延缓PBC的进展。既往认为本病预后较差，但近年来随着早期发现病例增多，经治疗后一般预后相对较好[9]。

[1]Heathcote EJ.Management of primary biliary cirrhosis.The American association for the study of liver diseases practice guideline.Hepatology，2000，31（3）:1005-1013.

[2]Lindor KD，Gershwin ME，Poupon R，et al.Primary biliary cirrhosis.Hepatology，2009，50（1）:291-308.

[3]Muratori L，Granito A，Muratori P，et al.Antimitochondrial antibodies and other antibodies in primary biliary cirrhosis:diagnostic and prognostic value.Clin Liver Dis，2008，12（2）:261-276.

[4]Klein R，Pointner H，Zilly W，et al.Antimitochondrial antibody profiles in primary biliary cirrhosis distinguish at early stages between a benign and a progressive course:a prospective study on 200 patients followed for 10 years.Liver，1997，17（1）:119-128.

[5]Gluud C，Christensen E.Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis（Cochrane Review）.Cochrane Database Syst Rev，2002，12（1）:CD000551.

[6]MacQuillan GC，Neuberger J.Liver transplantation for primary biliary cirrhosis.Clin Liver Dis，2003，7（2）:941-956.

[7]Neuberger J.Recurrent primary biliary cirrhosis.Liver Transplant，2003，9（2）:539-546.

[8]Jacob DA，Neumann UP，Bahra M，et al.Liver transplantation for primary biliary cirrhosis:influence of primary immunosuppression on survival.Transplant Proc，2005，37（4）:1691-1692.

[9]Selmi C，Bowlus CL，Gershwin ME，et al.Primary biliary cirrhosis.Lancet，2011，377（9777）:1600-1609.