重组人p53腺病毒经肝动脉化疗栓塞术治疗中晚期肝癌疗效观察

杨立群 张国志

肝细胞肝癌(HCC)是一种常见的恶性肿瘤，由于肿瘤的侵犯，只有不到10%的患者从手术中可获益，因此，绝大多数患者需要采取姑息治疗，介入治疗是首选方法。为了改善中晚期HCC患者的预后，延长生存期，改善患者的生存质量，我们在总结以往的治疗手段的基础上，采用重组人p53腺病毒注射液联合经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗进行中晚期HCC的临床研究，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010至2012年唐山市工人医院丰南分院中晚期HCC患者48例，其中男28例，女20例;年龄39～75岁，平均年龄43.7岁。患者均未接受过放化疗，依从性好。研究组为自愿接受p53治疗者23例，其余25例为对照组。2组一般资料具有均衡性(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 常规行肝动脉造影，根据病灶的大小、多少、分布、血供等决定靶动脉。在局麻下经股动脉穿刺，将导管超选择至肝固有动脉，甚至置入供应肝癌的血管内。研究组采用深圳赛百纳公司重组人p53腺病毒注射液，每次用药剂量1×1012VP，从导管联合化疗药物:5-氟尿嘧啶、长春瑞滨和羟基喜树碱行灌注化疗，直接灌注到肿瘤供应的血管;对照组动脉灌注化疗药物(同研究组)，用含药碘油，在电视监视下，可见碘油开始较快进入肿瘤，使肿瘤逐渐显影。其后逐渐缓慢，待碘油已在肿瘤内均匀沉积，即可注射碘油混合液。最后用明胶海绵小条(0.1 cm×1.0 cm)与76%泛影葡胺混合压缩后放入注射器接头内。在电视监视下，迅速注入血管内，栓塞肝固有动脉远端，保留肝固有动脉或肝总动脉近端主干，以备重复使用。栓塞治疗操作完成数分钟后，通过导管再做1次肝动脉造影，观察动脉阻断情况，是否还有肿瘤血管显示。如无特殊情况，可拔管。拔管后局部加压包扎，患者回病房后，静卧24 h。每4周1次，患者分别接受2～4周期治疗。观察治疗前后肿瘤大小变化、临床症状改善情况、不良反应、Knarosfky评分变化及3个月、6个月生存期随访。

1.3 诊断标准［1］介入治疗前后均作增强CT检查，并以治疗后第4周复查的CT结果与治疗前对比。根据WHO实体肿瘤疗效评价通用标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)。有效率(RR)=CR+PR。

1.4 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

2.1.1 瘤体缩小情况:2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。

表1 重组人p53腺病毒经ATCE治疗肝癌疗效 例(%)

2.1.2 重组人p53腺病毒治疗后Karnosfky评分变化:研究组治疗后Karnosfky评分比治疗前明显升高(P＜0.05)，对照组治疗前后Karnosfky评分差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后Karnosflky评分比较±s

表2 2组治疗前后Karnosflky评分比较±s

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2.1.3 治疗后1个月2组临床症状观察:治疗后，研究组癌性疼痛缓解10例(43.5%)，对照组7例(28.0%)，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 重组人p53腺病毒不良反应 研究组中发热11例，部分有注射部位疼痛和消化道不适反应，发生胃肠道反应者6例，发生肌肉关节酸痛着3例，以上症状患者基本耐受，短期内可自行消退，或经对症治疗后缓解。

2.3 中远期疗效 研究组3个月生存率为91.9%(21/23)，对照组为60.7%(17/28)，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.01);研究组 6个月生存率为 73.9%(17/23)，对照组为25.0%(7/28)，2 组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

由于原发性肝癌的血供几乎全部来自肝动脉(95%以上)，且化疗药物的疗效与肿瘤局部药物浓度呈正相关。因此选择性阻断供应肿瘤的动脉，并同时经动脉导管灌注化疗药物，即肝动脉栓塞化疗，可以使肿瘤坏死缩小，并减少对正常肝组织和全身其他脏器的损伤。肝脏恶性肿瘤的介入治疗是目前介入治疗中主要内容，也是目前介入治疗领域最为活跃的部分。由于肝脏恶性肿瘤特殊的肿瘤生物学行为特点以及肝癌患者自身多合并有肝硬化等疾病，介入治疗已经成为目前非手术治疗肝脏恶性肿瘤的首选方法。基因治疗在肿瘤治疗中扮演关键角色。有学者研究暂时阻断小鼠和大白鼠的肝脏输入和流出血管有较高的转染效率，动脉内灌注的转染效率高于门静脉内灌注的转染效率，而且两者的转染效率均高于外周静脉给药的转染效率［1］。丁勇等［2］经动脉插管注入 TNF-α和 L-2重组腺病毒治疗大鼠肝癌，发现生存期显著延长。Gerolami等［3］和Seol等［4］分别通过在肝癌裸鼠和VX2肝癌兔模型的实验研究载体/转铁蛋白复合物，明显提高了转染率。

p53基因是被研究得最为广泛和深入的基因之—，也是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。研究表明:肝癌组织均存在不同程度p53基因缺失、失活突变或异常表达［5］。重组人p53腺病毒注射液又名“今又生”，已在国内外肝癌的基因治疗临床试验中使用，并已取得了确切的疗效［6］。赖祥进［7］研究发现野生型p53基因能有效地抑制肝癌细胞株BEL7404、HLE、HWH-7的生长。Anderson等［8］用重组腺病毒载将野生型p53基因转入p53基因突变的肝癌细胞系McA-RH7777中，p53蛋白能有效表达，并导致肝癌细胞生长受抑制和发生凋亡。

本研究经TACE联合重组人P53腺病毒基因靶向治疗，从初步临床应用结果看，疗效尚满意，未出现严重并发症。患者的生活质量得到了改善和提高。治疗过程中不良反应较少，主要是自限性发热，体温38℃左右，患者基本可以耐受，或经一般退热处理后降至正常。不良反应对患者生存质量影响甚微，只是在治疗初始阶段引起机体发热导致生活质量稍微下降。

总之，重组人p53腺病毒经TACE治疗中晚期肝癌患者能够耐受，可让多数不能手术的中晚期肿瘤患者获益，提供了一种新的肿瘤治疗方法，有广阔的应用前景。

1 Llovet JM，Rea lMl，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemomebolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma:a randomised conrtolled trial.Lancet，2002，359:1734-1739.

2 丁勇，李长波，王予东，等.介入化疗加栓塞治疗联合二期手术治疗中晚期肝癌的效果研究.中国全科医学，2011，14:3393-3395.

3 Gerolami R，Cardoso J，Lewin M，et al.Evaluation of HSV-tk gene therapy in a rat model of chemically induced hepatocellular carcinoma by intratumoral and intrahepatic artery routes.Cancer Res，2000，60:993-1001.

4 Seol JG，Heo DS，Kim HK，et al.Selective gene expression in hepatic tumor with transarterial delivery of DNA/liposome/transfer incomplex.In Vivo，2000，14:513-517.

5 程文，张青萍，贡雪灏.超声引导下瘤体内注入超声造影剂和p53基因治疗大鼠肝癌的初步研究.中华超声影像学杂志，2004，13:543-546.

6 Peng Z.Current status of gendicine in China:recombinant human Ad-p53 agent for treatment of cancers.Hum Gene Ther，2005，16:1016-1027.

7 赖祥进.转染野生型p53基因对人肝癌细胞生长的抑制作用.广西医学，2005，27:165-167.

8 Anderson SC，Johnson DE，Harris MP，et al.p53 gene therapy in a rat model of hepatocellular carcinoma:intra-arterial delivery of a recombinant adenovirus.Clin Cancer Res，1998，4:1649-1659.