抗血小板聚集新药―替格瑞洛

王仙，朱慧娟，胡燕，徐传新 （长江大学附属第一医院／荆州市第一人民医院药学部，湖北 荆州 434000）

急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）已成为威胁人类健康的疾病。血小板受体拮抗药作为抗血小板聚集药，在ACS的治疗过程中发挥了重要作用。目前，主要使用的血小板受体拮抗药为血小板细胞膜上ADP受体亚型P2Y12的阻断剂―噻吩并吡啶类药物［1］。噻吩并吡啶类药物的典型代表―氯吡格雷联合阿司匹林的双联抗血小板治疗是目前最常用的抗血小板治疗药［2］，对ACS患者的治疗和预后产生了积极的作用。但是，氯吡格雷具有某些局限性：氯吡格雷发挥作用需要肝脏代谢酶―细胞色素P450酶的激活，因此，其起效慢，容易导致缺血危险的增加；与血小板受体的结合不可逆，导致了撤药以后血小板功能恢复的渐进性，对于接受冠状动脉介入治疗的患者产生不利影响；在个体间具有广泛的可变性［3］，在某些患者中容易发生氯吡格雷抵抗。

替格瑞洛（ticagrelor），商品名为倍林达（Brilinta），是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准上市。上市后，被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会（ESC）指南、美国心脏病学会（ACC）指南和美国心脏协会（AHA）指南等。2012年11月，替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的进口药品许可证（IDL），获准在中国正式上市［4］。

1 化学结构及作用机制

替格瑞洛的化学名称为：（1S，2S，3R，5S）－3－［7－［［（1R，2S）－2－（3，4－二氟苯基）环丙基］氨基］－5－丙硫基－3H－1，2，3－三唑基［4，5－d］嘧啶－3－基］－5－（2－羟乙氧基）－1，2－环戊烷二醇［5］，分子式为C23H28F2N6O4S，是新型环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物。结构式见图1。替格瑞洛是选择性P2Y12受体抑制剂，通过抑制新血凝块的形成，帮助患者降低动脉粥样化血栓形成事件的发生［6］。

2 药动学

Teng等［7］证明替格瑞洛以及活性代谢产物 ARC124910XX的药动学具有线性药动学特征。

2.1 吸收 替格瑞洛能够迅速被吸收，中位达峰时间为1.5 h，其活性代谢产物AR－C124910XX也迅速在血浆出现，中位达峰时间为3.0h［5］。平均绝对生物利用度大约36%；高脂饮食对替格瑞洛的峰浓度（Cmax）无影响，但导致曲线下面积（AUC）增加21%；高脂饮食使主要代谢产物的Cmax降低22%，而AUC不变；替格瑞洛可或不与食物一起服用［8］。

2.2 分布 替格瑞洛的稳态分布容积为88 L。替格瑞洛及其活性代谢产物的人血浆蛋白结合率大于99%［8］。

2.3 代谢 LC－MS／MS分析发现了来自血浆、尿以及粪便中的共10种代谢产物，其中只有AR－C124910XX具有活性［5］。Zhou等［9］通过对重组细胞色素 P450酶存在的孵育情况下AR－C133913XX与AR－C124910XX形成的分析，发现在CYP3A4和CYP3A5孵育情况下观察到了明显ARC133913XX 与 AR－C124910XX 的 形 成。CYP3A4 和CYP3A5是导致替格瑞洛代谢产物AR－C133913XX与ARC124910XX形成的主要酶类。所以，在替格瑞洛的服用过程中，应避免使用强CYP3A抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、沙奎那韦等）以及强CYP3A诱导剂（利福平、地塞米松、苯妥英、卡马西平等）［8］。

2.4 排泄 放射活性分析证明粪便是替格瑞洛的主要排泄途径；AR－C133913XX（M5）是尿中的主要代谢产物；排泄到尿中没有转化的替格瑞洛以及AR－C124910XX分别占总剂量的0.02%，0.04%，表明替格瑞洛及 AR－C124910XX 的肾脏清除并不重要，肾损伤对于替格瑞洛及其活性代谢产物的影响很小［5］。

3 药效学

3.1 起效快、作用强 Storey等［10］研究证明替格瑞洛对血小板聚集具有抑制作用。ONSET／OFFSET研究［11］证明：替格瑞洛（180 mg负荷剂量）较氯吡格雷（600 mg负荷剂量）起效更快，大约在2 h左右血小板抑制的程度达到最高；在给药后的24 h内任何一个检测时间点，替格瑞洛所产生的血小板聚集抑制（IPA）的程度高于氯吡格雷（P＜0.0001）；在维持治疗阶段，替格瑞洛治疗组（90 mg，bid）的IPA程度仍高于氯吡格雷组（75 mg，qd）（P＜0.0001）；而且472 h的IPA斜率分析表明替格瑞洛抗血小板聚集效应消失快（%IPA－／h，－1.04 vs－0.48，P＜0.0001）；此研究证明替格瑞洛的抗血小板聚集作用更快、更强，而且在药物停用后，药物效应终止也快。

3.2 个体差异小，对氯吡格雷低反应患者产生有效性Gurbel等［12］研究通过采用 LTA、VerifyNow P2Y12分析、VASP assay、GlycoproteinIIb－／IIIa以及P－选择素表达分析，发现在氯吡格雷低反应患者组，患者对于接受替格瑞洛治疗发生反应的比例高于继续接受氯吡格雷治疗的反应比例（P＝0.005）；血小板聚集绝对程度改变大于30%以及大于50%患者的比例在接受替格瑞洛治疗后增高（两者均P＜0.05）；血小板的反应性以及血小板反应活性指数在患者接受替格瑞洛治疗后降低；而且，低反应者接受替格瑞洛治疗后，GlycoproteinIIb／IIIa以及P－选择素的表达水平也降低。

3.3 远期效果好 一项以来自43个国家862个中心的18624例患有ACS的患者为研究对象的多中心、双盲、随机研究［13］，比较了替格瑞洛［负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，bid］与氯吡格雷［负荷剂量300600 mg，维持剂量75 mg，qd］的疗效。主要复合终点事件为心血管死亡／心肌梗死／中风。在随访结束时，接受替格瑞洛与氯吡格雷治疗的患者主要复合终点事件的发生率分别为9.8%，11.7%；危险比为0.84；95%可信区间为0.770.92；P＜0.001。次要终点事件的分层分析显示，在两组患者中，心肌梗死的发生率分别为替格瑞洛5.8%，氯吡格雷6.9%，P＝0.005；心血管死亡的发生率分别为替格瑞洛4.0%，氯吡格雷5.1%，P＝0.001；中风发生率分别为替格瑞洛1.5%，氯吡格雷1.3%，P＝0.22。而在那些计划实施侵入性治疗的患者中，接受替格瑞洛与氯吡格雷治疗的患者主要复合终点事件的发生率分别为8.9%，10.6%，P＝0.003；在接受支架置入治疗的患者中，确切的支架置入后血栓形成的发生率在替格瑞洛与氯吡格雷组分别为1.3%，1.9%，P＝0.003。替格瑞洛降低了主要终点事件以及几项次要终点事件的发生率。

4 不良反应

4.1 出血 Husted等［14］的有关 AZD6140（替格瑞洛）在动脉粥样硬化患者中所进行的药动学、药效学以及安全性的随机、双盲、双哑研究发现出血是替格瑞洛最常见的不良反应，其发生在3个高剂量（100 mg，bid；200 mg，bid；400 mg，qd）组增加，但是这些出血除了1例为引起血红蛋白降低的胃肠道出血外，其余为不严重的或者轻至中等的出血。PLATO试验［13］的研究结果显示替格瑞洛组与氯吡格雷组在几项主要安全性终点事件［主要出血（P＝0.43）、需要红细胞输注的出血（P＝0.96）、威胁生命或者致命性出血（P＝0.70）］的发生上没有明显的不同，但是伴随着致死性颅内出血的显著增加（P＝0.02）；在次级安全性终点事件的比较中，替格瑞洛表现出与非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关的出血发生的增加（4.5%vs 3.8%，P＝0.03）。

4.2 呼吸困难 Storey等［15］的研究分析了123例接受阿司匹林治疗的稳定冠状动脉性疾病（CAD）的患者在接受替格瑞洛［负荷剂量（180 mg），维持剂量（90 mg，bid）；n＝57］、氯吡格雷［负荷剂量（600 mg），维持剂量（75 mg，qd）；n＝54］以及安慰剂（n＝12）治疗后的心肺功能的变化；给药后替格瑞洛、氯吡格雷以及安慰剂组的呼吸困难发生率分别为38.6%，9.3%，8.3% （替格瑞洛vs氯吡格雷，P＜0.001）；替格瑞洛组22例发生呼吸困难，其中17例发生在治疗后的1周内，而氯吡格雷组5例发生呼吸困难中的4例患者，发生在治疗后的1周后；替格瑞洛组有3例患者因为呼吸困难而终止治疗，而氯吡格雷与安慰剂组没有患者退出治疗。但对所有治疗组患者呼吸功能的监测，没有发现呼吸功能参数的明显变化，而且也没有发现各治疗组间区别具有统计学意义。替格瑞洛组的许多呼吸困难的持续发作可以通过停用替格瑞洛而得到解决，这可以解释伴随替格瑞洛血浆浓度下降发生的呼吸困难可逆性。

4.3 缓慢型心律失常以及其他 Scirica等［16］的研究以心室间歇持续至少3 s为研究的主要安全终点；通过对2908例急性冠脉综合征患者的心电图分析，发现：在第1周检测时，心室间歇≥3 s在接受替格瑞洛治疗的患者中更常见［替格瑞洛（5.8%）vs氯吡格雷（3.6%）；P＝0.006］；在第1个月检测时，心室间歇≥3 s在接受替格瑞洛治疗的患者中，发生频率减少，而且发生率在2个治疗组之间相似（2.1%vs 1.7%，P＞0.05）；替格瑞洛组有更多的患者发生了至少1次缓慢心律失常 ［第1周：替格瑞洛（58.0%）vs氯吡格雷（52.1%），P＝0.04；第1个月：替格瑞洛（57.4%）vs氯吡格雷（50.3%），P＝0.002］；但是2组患者在平均心率上也没有区别（P＞0.05）。替格瑞洛组心室间歇多发生在夜间，但大部分是无症状的、短暂的；患者并没有表现出具有临床症状的心动过缓的发生。

在替格瑞洛与氯吡格雷的对比研究（PLATO试验）［13］中，还发现了伴随替格瑞洛治疗所出现的血清尿酸以及肌酐水平的增加等不良反应，但是这些在随访结束后的1个月2组之间无差异性。

5 结语

替格瑞洛作为新型抗血小板聚集药，是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快；而且其与血小板受体的结合可逆，这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益；在对氯吡格雷低反应的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治疗过程中所伴随的出血问题上，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗并没有发生大出血的增加，只是引起了某些非CABG相关出血以及致命颅内出血的增加；尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应（包括呼吸困难、心室间歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。显然，替格瑞洛是一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。2012年中国的经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南已将替格瑞洛作为ACS患者抗血小板治疗的推荐药物。而且替格瑞洛已经获得了国家药品进口许可证。所以，替格瑞洛将对中国ACS患者产生影响。但是替格瑞洛的其他作用机制以及在同时具有某些疾病状态（比如慢性阻塞性肺疾病、心脏传导功能障碍等）的患者中的安全性还未确立，而且其费用高，为此还需要对其进行深入的研究，以优化抗血小板治疗策略。

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