精神分裂症默认网络与突显网络的静息态fMRI研究☆

王颖婵汤伟军张建业刘登堂江开达肖泽萍

·论 著·

精神分裂症默认网络与突显网络的静息态fMRI研究☆

王颖婵*汤伟军△张建业**刘登堂*江开达*肖泽萍*

目的 通过功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术，探讨精神分裂症患者静息状态下默认网络与突显网络的功能连接特点。方法 采用3.0T功能磁共振技术检测27例未用药的急性期精神分裂症患者与27名年龄、性别相匹配的健康对照静息状态下脑功能连接情况。使用SPM8、DPARSFA软件结合独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法对影像学数据进行分析。结果 与对照组相比，患者组默认网络中右侧额下被盖区、右侧楔前叶功能连接降低（P＜0.05未校正），右侧扣带回中部、左侧额中回功能连接增高（P＜0.05未校正）；突显网络中左侧额下回、右侧额下回、左侧前扣带回、左侧中央后回功能连接降低（P＜0.05未校正），左侧颞上回功能连接增高（P＜0.05未校正）。左侧颞上回的功能连接异常与阳性与阴性症状量表中阳性症状（P）评分成正相关（r=0.568，P=0.002），右侧楔前叶的功能连接异常与妄想（P1）评分呈负相关（r=-0.458，P=0.016）。结论 本研究中未用药的急性期精神分裂症患者存在静息态默认网络、突显网络的功能连接异常，部分脑区的功能连接异常与精神症状相关。

精神分裂症 功能磁共振 默认网络 突显网络 独立成分分析

较多研究发现精神分裂症患者在静息状态下即存在脑功能活动和功能连接的异常，其中默认网络（default-mode network，DMN）与突显网络（sa⁃lience network，SN）在精神分裂症发病机制中起着重要作用，研究发现两者的功能失调与精神分裂症“现实歪曲（reality distortion）”有关[1-4]。既往研究多以服药的慢性患者为研究对象[4-6]，因此，尚不能排除如抗精神病药物等混杂因素的影响。此外，相对于基于假设驱动（hypothesis-driven）的方法，独立成分分析（independent component analysis，ICA）方法基于数据驱动（data-driven）[7-8]，能利用更多数据本身的信息，减少感兴趣区带来的偏倚。本研究拟以未服药的急性期精神分裂症患者为研究对象，基于ICA方法提取和分析静息状态下的默认网络和突显网络，并探讨精神分裂症上述网络异常的区域与精神病理学的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 为2013年3月至8月在上海市精神卫生中心就诊的患者。入组标准：①年龄18～40岁；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神与行为障碍分类精神分裂症的诊断标准；③病程小于5年；④从未服用任何抗精神病药，或未系统用药超过4周，入组前至少3个月未使用抗精神病药物、抗抑郁药物或心境稳定剂；⑤汉族，右利手。排除标准：①严重躯体疾病、酒精或药物滥用及依赖史；②电休克治疗史；③妊娠或哺乳期女性患者；④存在MRI禁忌症或MRI发现脑结构异常者。共收集30例患者，其中1例因无法耐受MRI测试环境中途退出，2例因头动而剔除，共27例纳入最后分析。其中男性12例，女性15例；病程2～38月，平均（24.69±13.56）月；年龄20～39岁，平均（28.37±5.70）岁；受教育程度10～16年，平均（14.22±2.04）年。应用阳性与阴性症状量表（posi⁃tive and negative symptom scale，PANSS）对患者的精神症状进行评定，其中阳性症状平均（25.11± 3.83）分，阴性症状平均（19.96±6.39）分，一般精神病理平均（44.93±6.08）分，PANSS总分平均（90.00±12.13）。

对照组来自本中心工作人员或通过广告招募，性别、年龄与患者组匹配，经简明国际神经精神访谈（Mini-International Neuropsychiatric Inter⁃view，M.I.N.I.）筛查不符合任何精神疾病临床诊断，汉族，右利手。排除有精神疾病家族史者、严重躯体疾病者、妊娠或哺乳期女性、存在MRI禁忌症或MRI发现脑结构异常者。共收集27名对照，12名男性，15名女性；年龄20～39岁，平均（27.30±5.01）岁；受教育程度12～17年，平均（15.48±1.83）年。

患者组和对照组的性别及年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05），而教育程度的组间差异存在统计学意义（t=2.390，P=0.021）。所有受试者均对本研究知情同意并签署知情同意书；本研究获得本院伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 影像学数据采集 MRI数据采集均来自上海市精神卫生中心放射科西门子3.0T磁共振系统，扫描线圈为12通道封闭式头线圈。扫描前嘱被试保持清醒、闭眼、平静呼吸，不做任何主动、系统性思维。扫描步骤：定位像扫描；3D结构像扫描；静息态fMRI扫描。静息态扫描参数：梯度回波（gradient echo pulse sequence，GRE）-回波平面成像（echo planner imaging，EPI）序列，TR=2000ms，TE=35ms，矩阵64×64，翻转角90°，视野256mm，层厚4mm，扫描33层，层间距0mm。扫描总时间为13min08s。

1.2.2 图像预处理 在Matlab2009b平台采用基于SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）的DPARSFA软 件（http://www.restfmri.net/forum/taxonomy/term/ 36）进行图像预处理。去掉开始的10个时间点，对余下的190个时间点进行时间层校正和头动校正（剔除头动超过2.5mm或2.5°的图像），空间标准化到蒙特利尔（Montreal neurological institute，MNI）标准脑模板（分辨率3mm×3mm×3mm）；去除头动范围、全脑体积平均信号、脑白质体积信号、脑脊液体积信号4个协变量信息；进行高斯平滑（4mm FWHM）。最后进行去线性漂移以及带宽为0.01～0.08Hz的带通滤波，以去除机器信号漂移以及生理噪声所致的干扰信号。

1.2.3 ICA提取网络及相关分析 在GIFT软件（http://icatb.sourceforge.net）上对所有被试的静息态数据进行ICA分析，默认网络模板选取GIFT软件自带模板，在WFU_PICKATLAS软件（http://www. fmri.wfubmc.edu/cms/software）的IBASM-71标准脑图谱上选取双侧岛叶（insular left&insular right）及前扣带回（anterior cingulate cortex）脑区[1-2,4-6]，构建突显网络得到网络模板。每个被试数据进行spar⁃tial ICA分离，得到20个独立成分，选择空间相关最大者为与网络模板最匹配的成分，提取被试的默认网络（component 19，r=0.29，见图1）和突显网络（component 14，r=0.26，见图2）。

1.3 统计学方法 以教育程度为协变量，对得到的网络最匹配成分分别进行独立样本t检验，比较患者组与对照组两个网络脑区功能连接的差异，检验水准α为0.005，簇水平20个体素。提取患者组差异脑区的平均Z值与临床症状评分进行Spear⁃man相关分析，检验水准α为0.05。相关分析由SPSS 17.0完成。

2 结果

与对照组相比，精神分裂症默认网络中右侧额下被盖区、右侧楔前叶功能连接降低（P＜0.05未校正），右侧扣带回中部、左侧额中回功能连接增高（P＜0.05未校正）；突显网络中左侧额下回、右侧额下回、左侧前扣带回、左侧中央后回功能连接降低（P＜0.05未校正），左侧颞上回功能连接增高（P＜0.05未校正）。图3和表1显示患者组和对照组默认网络的差异脑区；图4和表2显示患者组和对照组突显网络的差异脑区。

图1 默认网络

图2 突显网络

图3 患者组与对照组默认网络功能连接差异脑区（红色表示精神分裂症患者功能连接低下脑区，蓝色表示精神分裂症患者功能连接增高脑区）

患者组两网络差异脑区的Z值，与PANSS评分的相关分析示，左侧颞上回的Z值与阳性症状因子（P）分呈正相关（r=0.568，P=0.002），与PANSS总分的相关性处于统计学临界状态（r=0.379，P= 0.051）；右侧楔前叶的Z值与妄想（P1）评分呈负相关（r=-0.458，P=0.016）。其余差异脑区未发现与临床症状评分存在统计学相关性（均P＞0.05）。

3 讨论

图4 患者组与对照组突显网络功能连接差异脑区（红色表示精神分裂症患者功能连接低下脑区，蓝色表示精神分裂症患者功能连接增高脑区）

表1 默认网络差异脑区1)

表2 突显网络差异脑区1)

本研究发现，精神分裂症患者的默认网络与突显网络均存在静息状态下功能连接异常，部分脑区存在功能连接下降，部分脑区则存在功能连接增高。

精神分裂症患者的妄想、内向性思维、思维破裂等症状与自发性思维有密切关系，而自发性思维与默认网络的活动程度有关[9]，因此理论上可以认为默认网络水平与精神分裂症之间存在一定的联系。相较于广为人知的默认网络，突显网络的研究则相对较少。由岛叶及前扣带回组成的突显网络主要功能是整合各种感觉信息，在内外环境中更新对计划、目标的判断和想法，在“觉察（percept）”达到“意识（consciousness）”的过程中起重要的作用。有研究者认为，当在任务（刺激）状态下突显网络不能有效下调默认网络功能，将引起对通常无关紧要事物的错误归因，从而导致精神症状（如幻觉、妄想）[1-2,10]。因此，对两个网络同时进行功能连接的研究，可能有助于理解两个网络功能异常在精神分裂症发病机制中的作用。

本研究发现默认网络的右侧楔前叶、右侧扣带回中部以及部分额叶脑区存在功能连接异常，其中右侧楔前叶的功能异常与精神症状相关。在静息状态下，楔前叶和扣带皮层都是代谢活动最大的脑区之一，正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）研究证明楔前叶和扣带皮层静息态时代谢活动比其他脑区要高[11]。采用复杂网络对静息态脑功能的研究表明，楔前叶和扣带回是静息状态脑功能网络中的关键脑区，他们和网络中其他区域或节点存在广泛联系，是信息传递的枢纽点[8,11-12]。楔前叶和扣带皮层在调节默认网络活动中的重要作用可能与其在静息态“自我参考（self-referential processing）”过程中维持自我意识功能是一致的。现认为楔前叶与许多高水平认知功能有关，如情景记忆，自我相关的信息处理，以及意识的各个方面。因此，楔前叶以及扣带回等重要脑区的功能活动异常，可能作为脑网络的关键节点影响默认网络的功能水平，甚至影响与其他静息态脑网络之间的相互联系，从而导致精神分裂症精神症状的产生。

本研究发现突显网络的左侧颞上回、左侧前扣带回、左侧中央后回，以及额下回脑区存在功能异常，其中左侧颞上回的功能改变与精神症状相关。有学者对46篇关于精神分裂症以颞上回作为感兴趣区的研究进行综述，发现有35篇报道患者在整个颞上回结构或者其亚结构上存在显著的灰质体积降低，尤其是左侧的体积改变与幻觉、思维障碍等阳性症状相关[13]。最近一项隐喻手势任务研究发现，精神分裂症患者在隐喻任务中表现出左侧颞上回与额下回功能连接下降，研究者认为在抽象语句背景下对手势理解的功能失调，可能是精神分裂症患者某些人际交往问题的基础所在[14]。有关精神分裂症突显网络的静息态功能研究相对较少，国内刘哲宁等[5]发现偏执型精神分裂症患者突显网络灰质体积显著下降，网络内部的功能连接也存在异常，但其采用的是功能连接分析方法（functional connectivity analysis），与本研究的方法不同。François等[15]对26例精神分裂症患者的静息态突显网络功能研究发现，患者组的左右纹状体功能连接下降，并与妄想等症状存在相关性。该研究与本研究采用的方法类似（ICA），结果的差异可能与网络模板的采用、相关参数的设置、样本的不同（病程差异及药物影响等）等因素影响有关。

静息态脑网络几乎可以涵盖大脑在功能活动时所对应的所有网络[16]，即无论在活动（in action）还是静息(at rest)时，脑功能网络是连续而动态地运作着的，这些脑网络的功能失调可能会导致认知和行为模式的损害，从而出现精神障碍。本研究采用ICA获得功能网络的空间分布，利用相关分析评估差异脑区与临床症状的联系，可以深入发掘静息态fMRI数据中包含的信息，但鉴于样本量较小，研究结果仍需审慎对待。今后拟进一步扩大样本量，在样本量允许时根据症状特点对患者进行分组，纯化样本，以期得到精神分裂症稳定的影像学标志。

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Aberrant resting-state functional connectivity of default mode and salience network in patients with schizo⁃phrenia.

WANG Yingchan,TANG Weijun,ZHANG Jianye,LIU Dengtang,JIANG Kaida,XIAO Zeping.Department of Psychiatry,Shanghai Mental Health Center,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200030,China. Tel:021-34289888.

Objective To explore the feature of functional connectivity of default mode network(DMN)and sa⁃lience network(SN)in unmedicated schizophrenia patients during a resting state by functional magnetic resonance imag⁃ing(fMRI).Methods The SPM8 and DPARSFA softwares combined with independent component analysis(ICA)were used to investigate functional connectivity(FC)of the DMN and SN in 27 unmedicated patients with schizophrenia and 27 age-and gender-matched healthy controls.Results Concerning the DMN,patients with schizophrenia showed de⁃creased FC in right inferior frontal gyrus,right precuneus（unadjusted P＜0.05）and increased FC in right middle cingu⁃late gyrus,left middle frontal gyrus（unadjusted P＜0.05）.With regard to the SN,patients showed reduced connectivity in left inferior frontal gyrus,right inferior frontal gyrus,left anterior cingulate,left postcentral gyrus（unadjusted P＜0.05）and increased connectivity in left superior temporal gyrus（unadjusted P＜0.05）.Correlation analyses showed that the in⁃creased FC of left superior temporal gyrus significantly correlated with PANSS-positive symptoms（r=0.568，P=0.002）and decreased FC of right precuneus significantly negatively correlated with delusion symptom（r=-0.458，P=0.016）. Conclusion This study provides evidence for resting state functional abnormalities of DMN and SN in unmedicated schizophrenia patients.These aberrant function connectivities in some brain regions of the two networks could be a source of abnormal introspectively-oriented mental actives.

SchizophreniaFunctional magnetic resonance imaging(fMRI)Default mode network Salience net⁃work Independent component analysis(ICA)

R749.3

A

2013-09-18）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.12.009

☆ 国家自然科学基金（编号：81371479），上海市科学技术委员会自然基金（编号：11ZR1431600），上海交通大学自然科学基金（编号：12XJ30 081），上海市精神卫生中心科研基金（编号：2013-YJ-04），国家临床重点专科——上海市精神卫生中心（编号：卫生部医政司2011-873）

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神病性障碍科精神分裂症组（上海 200030）

** 上海交通大学医学院附属精神卫生中心放射科

△ 复旦大学附属华山医院放射科

E-mail:xiaozeping@gmail.com)