儿童幽门螺杆菌感染与胃肠外疾病相关性的研究进展

宋斌, 黄瑛

1. 泰安市妇幼保健院，泰安 271000； 2.复旦大学附属儿科医院，上海 201102

我国是幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)感染高发国家。2001～2004年一项多中心流行病学调查显示，我国儿童Hp感染率为25%～59%，平均40%，并以平均每年0.5%～1%的速度递增[1]。Hp已被证实与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌等多种胃肠道疾病密切相关。近期研究发现，Hp感染与不少胃肠外疾病有一定关系，如缺铁性贫血(iron-deficiency anemia, IDA)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)、生长发育迟缓等，但具体发病机制不明确。本文针对目前国内外报道的Hp感染与儿童某些胃肠外疾病的关系作一简要综述。

1 Hp感染与IDA

临床观察发现，Hp感染可能引起IDA。Afifi等[2]对Hp血清抗体阳性者和阴性者进行平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)和平均血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)比较，发现Hp血清抗体阳性者MCV、MCH〔(72.84±6.361)fl、(28.40±2.969)pg〕均明显低于Hp血清抗体阴性者〔(77.45±3.867)fl、(29.53±4.974)pg，P均<0.05〕，Hp血清抗体阳性者IDA的患病率显著高于Hp血清抗体阴性者(56.7%vs. 10%，P=0.000)，提示Hp血清抗体阳性者IDA的患病率增加。Fagan等[3]对176名儿童进行长达40个月的随访发现，Hp阴性者与Hp阳性者相比，缺铁〔风险比(risk ratio,RR)：0.62；95% 可信区间(confidence interval,CI)：0.38～1.01〕和患IDA(RR：0.22；95% CI：0.03～1.50)的概率较低。控制Hp感染超过14个月者，能减少缺铁和IDA的患病概率。DiGirolamo等[4]调查了86名美国阿拉斯加地区儿童Hp感染与贫血、缺铁的关系，发现贫血、缺铁和IDA分别占研究儿童的17%、39%和15%，41%儿童Hp-IgG抗体阳性，86%尿素呼气试验阳性，80%粪便Hp抗原阳性。Hp-IgG抗体阳性儿童中，贫血、缺铁比例高于阴性者。他们认为Hp抗体阳性与贫血、缺铁呈显著正相关，Hp感染可能是儿童贫血、缺铁的危险因素。Qu等[5]的一项荟萃分析显示，Hp感染是儿童患IDA的危险因素(OR：2.22；95% CI：1.52～3.24,P<0.000 1)。一些随机对照研究的荟萃分析显示，Hp感染的清除能显著提升血红蛋白和血清铁蛋白含量。补充铁剂治疗后，血红蛋白和血清铁蛋白在Hp感染组与未感染组没有显著差异。Fernández-Baares等[6]研究认为，Hp感染是那些对铁需求高的人群如儿童、青少年等患IDA的危险因素。

Hp感染与儿童IDA相关的可能机制为[7,8]：①Hp感染引起胃生理学和组织学改变，导致基础胃酸分泌减少，影响三价铁向二价铁转化，阻碍铁的跨膜转运。胃部改变也导致维生素C减少，间接影响铁的饮食吸收。②Hp与机体竞争铁。几乎所有细菌生长均需要铁，铁亦是Hp必需的生长因子，Hp与铁结合的原因之一可能是为更好适应胃部环境。另外，Hp相关胃炎导致中性粒细胞驱动的乳铁蛋白增加，而Hp有乳铁蛋白相关受体，两者结合导致与细菌数量相关的铁流失。③Hp感染导致胃肠黏膜损伤，引起失血。胃黏膜糜烂、十二指肠溃疡可引起明显失血，但有些是慢性的，不易察觉。

2 Hp感染与ITP

ITP是一种自身免疫性疾病，发病机制不明确。目前研究显示，在标准的三联(阿莫西林、克拉霉素、质子泵抑制剂)疗法清除Hp感染后血小板数量增加。Stasi等[9]对25项已发表的研究报道进行系统回顾，共696例成人慢性ITP患者纳入研究。结果显示，在清除Hp感染后，50.3%患者的血小板数目获得完全恢复(95% CI：41.6%～59.0%)。另一项研究[10]显示，合并Hp感染的ITP患者接受Hp清除治疗后，约半数患者血小板数值明显恢复。儿童由于慢性ITP自然史与成人不同，约1/3在诊断后数月至数年可自然恢复，但不少研究显示Hp感染与ITP有关联。Ferrara等[11]报道24例慢性ITP患儿，8例有Hp感染，经三联抗Hp治疗1年后，8例中6例血小板数值完全恢复，2例部分恢复。Russo等[12]报道一项来自意大利的多中心研究，筛查了244例慢性ITP患者，50例有Hp感染，其中37例接受清除治疗并进行1年随访。结果显示，33例清除治疗成功，其中13例血小板数值恢复，而Hp阴性患者血小板数值自然恢复者仅17例(P<0.005)。因此，对慢性ITP儿童筛查Hp感染并对Hp阳性者实施清除治疗是有益的。

Hp感染致ITP可能与以下因素有关[8,10]：①Hp的某些抗原性成分，如CagA蛋白和尿素酶等，与血小板的某些抗原性成分交叉模拟，导致机体产生抗血小板抗体；②Hp感染诱导血小板某些表面抗原被机体免疫系统识别，产生抗血小板抗体，血小板生存期缩短。目前对Hp感染与ITP的关系仍有争议，可能与不同国家地区的Hp基因型分布、宿主多态性及Hp菌株变异性有关。

3 Hp感染与生长发育迟缓

近年来，许多学者提出Hp感染影响儿童生长和发育。Mohammad等[13]调查了286名学龄期儿童，发现Hp感染与未感染男孩两者的体重和身高明显不同﹝体重：(39.5±1.0)kgvs.(44.6±1.8)kg，P= 0.05；身高：(139.9±1.3)cmvs.(144.2±2.1)cm,P=0.009﹞。Hp感染者(不论男女)身高低于同龄儿第5百分位的比例明显多于未感染者。结果提示，Hp感染不仅影响胃肠，还可导致儿童生长延迟。Mera等[14]调查了295名学龄期儿童，Hp感染者中150例接受Hp清除治疗，145例未治疗，平均随访3.7年。结果发现，随着时间推移，成功清除Hp的儿童平均身高和体重显著增加。近4年的调查发现，平均年龄10.1岁的儿童中，Hp阳性者比阴性者平均身高低1.76 cm，比接受Hp感染清除治疗的儿童平均身高低1.45 cm。体重方面，相同年龄未感染Hp的儿童比Hp感染者平均增加0.85 kg，未接受Hp感染清除治疗的儿童比接受清除治疗者平均低1.9 kg。Hp阴性或Hp阳性但经清除治疗的儿童，生长明显快于Hp阳性者，清除治疗对Hp阳性学龄期儿童的生长是有益的。Vilchis等[15]进行了一项横断面研究，通过对685名5～13岁儿童调查，发现Hp感染儿童的平均身高比未感染者低1.32 cm(95% CI：-2.22～-0.42,P<0.000 1)，认为Hp感染对儿童生长有负面影响。Goodman等[16]以当地4～8岁Hp感染儿童为调查对象，分成抗Hp治疗组(n=165)和对照组(n=161)，随访2.5年。结果发现，Hp阳性者比阴性者生长速率每月慢0.022 cm(95% CI：0.008～0.035)，提示慢性Hp感染的学龄期儿童伴有生长迟缓。

Hp影响生长发育的可能机制为[15,17]：①Hp感染导致消化不良，影响营养物质的吸收；Hp感染导致胃酸分泌减少，使肠道对某些病原体(伤寒沙门菌、非伤寒沙门菌、霍乱弧菌、贾地鞭毛虫等)易感，出现腹泻，影响营养物质吸收，导致营养不良和生长、发育迟缓。②Hp感染往往与较差的生活环境和社会经济状况有关，影响儿童生长。③Hp感染的长期存在导致慢性炎症刺激和细胞因子释放，影响生长和发育。④Hp感染与缺铁共同影响儿童生长。

目前发现越来越多的胃肠道外疾病与Hp感染有关。Hp感染的普遍性提示，在多种不同疾病的发生、发展过程中，Hp起重要作用。有时只属协同因素，诱发或加重系统性炎症或已有的疾病倾向；有时直接参与发病。Hp感染可能通过炎症反应、分子模拟、系统免疫应答等影响不同疾病的发生和发展。进一步研究Hp感染机制，采用大规模前瞻性研究评价抗菌治疗的效果，将促进人们对Hp及Hp相关胃肠外疾病致病机制和治疗价值的深入理解。

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