循证医学在外科病理学教学中的应用和探索

欧玉荣，马 莉，武世伍，柴大敏，陶仪声

（蚌埠医学院第一附属医院，安徽 蚌埠 233030）

循证医学（Evidence-Based Medicine，EBM）意为“明确、明智、审慎地应用最佳证据做出临床决策的方法”，也就是“遵循证据的医学”[1]。其哲学根源可追溯至19世纪中叶甚至更早，是唯结果论的产物。近年来随着现代科学技术的发展，各学科之间相互渗透，细胞生物学、分子生物学、遗传学等学科在病理学中被广泛应用，给病理学带来了生机和活力。随着分子病理诊断进入临床，从蛋白质、mRNA和DNA水平揭示疾病的发生发展和转化规律，对疾病的认识已发展到基因水平。在医学科学迅猛发展的今天，循证医学已经逐渐成为全球医务工作者共同关注和倡导的一种新型医学模式，与传统医学教育模式相比，循证医学更加注重创新思维、创新能力及终身自我教育能力的培养。研究生教育的核心在于全面提高研究生的综合素质，牢固树立创新意识，培养创新精神和科研能力。因此，将循证医学理念引入病理学研究生的临床教学中，是适应医学模式转变，提高研究生培养质量的重要举措。

1 在外科病理学中实施循证医学的必要性

1.1 外科病理学诊断中需要实施循证医学

在临床中，病理学诊断在临床疾病诊疗中扮演着极其重要的角色，常被视为疾病最后诊断的“金标准”[2]。一般而言，病理诊断的可靠性较多依赖于其结果是否具有可重复性、是否能够经得起时间的检验[3]。病理诊断主要依赖于视觉观察给出定性结论，不同的诊断医生之间存在一定的个人主观性。如在诊断子宫颈鳞状上皮不典型性增生、卵巢上皮交界性病变时均存在重复性较差的问题，如炎症性肌纤维母细胞瘤、胰腺囊实性假乳头状瘤及神经内分泌肿瘤从细胞学上如何决定其生物学行为等。在WHO（世界卫生组织）最新肿瘤分类中，过去认为是中间型肿瘤的软组织上皮样血管内皮瘤，经随访证实其具有恶性行为，故把它放入恶性肿瘤的行列，而乳腺的导管原位癌已作为乳腺增生性病变的一种类型，并把细支气管肺泡癌从浸润型放入非浸润型癌中。由于在实际工作中经验、条件及对疾病的认识不同，可能会造成诊断的不同，造成临床医生处理疾病的方式存在不同，这说明某些疾病的病理诊断标准需要不断改进，仍需要寻求新的“证据”。因此，在临床病理学中引入循证医学的观念，寻找新的临床病理指标，经过循证医学方法验证，能够为某些疾病治疗及预后提供重要的临床信息。

1.2 外科病理学的未来发展需要实施循证医学

随着病理学的发展，病理学诊断中常规三大武器：光镜、电镜、免疫组化的联合运用，已使病理学诊断从单纯形态学改变发展为形态和功能相结合，不仅对疾病进行病理诊断，还对疾病的预后及临床药物选择提供帮助。例如乳腺癌患者表达雌、孕激素受体，则预后较好，临床可用内分泌药物三苯氧胺等治疗。近年来随着分子病理学的迅猛发展，大量肿瘤基因及其蛋白产物的异常表达被作为分子生物学标记物用于肿瘤的诊断、生物学特性的识别、治疗方案的选择，特别是肿瘤的预后研究。在癌症研究中，可利用恶性细胞的特异性遗传学对癌症诊断、分类，设计肿瘤特异性（靶向）治疗的药物、治疗方案，还可以监测肿瘤残存病灶和复发转移等。目前，WHO肿瘤新分类中应用正常和病变组织的基因表达谱对某些疾病进行分类、提供预后信息，并通过检查病变组织中异常基因及其表达产物，为临床提供特异性分子靶向治疗的依据。如Alizadeh等[4]应用DNA微阵列发现弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可按基因表达谱分为两类：生发中心B细胞样和活化B细胞样，前者预后好于后者；Shipp等[5]运用CHOP化疗方案进一步证实生发中心B细胞样DLBCL 5年生存率高达70%，而活化B细胞样DLBCL 5年生存率仅达12%。然而，目前的技术发展尚不能对大量基因做基因表达谱分析，有些恶性肿瘤虽存在不同的基因表达谱，但至今仍未找到不同的治疗对策。目前针对一些肿瘤的特异性靶向药物已经广泛用于临床[6-7]，如针对HER2蛋白的人单克隆抗体赫赛汀（herceptin）用于治疗过度表达HER2的乳腺癌患者；针对CD20的单克隆抗体美罗华（rituximab）用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤；针对c-kit的格列卫（gleevec）用于治疗CD117（c-kit）阳性的胃肠道间质瘤（GIST）；针对 EGFR靶向抑制剂的药物吉非替尼（gefitinib）、西妥昔单抗（cetuximab）在临床上广泛用于结、直肠癌，乳腺癌，非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中。但由于不同的实验室在检测基因靶点时，缺乏统一的实验操作方法及判断标准，导致结果在不同的实验室间重复性较差。如临床上检测乳腺癌患者HER2过度表达时可运用免疫组织化学（IHC）、显色原位杂交（CISH）、荧光原位杂交（FISH）等方法，其结果显示，约20%～25%的HER2过度表达被否定[8]。随着分子病理学的不断发展，新的研究结果层出不穷，可重复性所带来的问题需要新的途径来解决，而EBM的思想和方法则帮助我们来分析、评价新技术发展带来的研究成果，如何提取精华，推广应用于临床。

2 循证医学在外科病理学教学中的应用

循证医学引入医学教育领域，改变了传统医学教育的弊端，它以解决临床问题为出发点，提出一整套在临床实践中发现问题、寻找现有的最佳证据、评价和综合分析所得证据及正确应用结果以指导疾病的诊断、治疗和预后的理论和方法。典型的循证医学模式包括以下基本步骤：（1）根据临床需要提出需要解决的问题；（2）按照解决问题的需要，检索相关资料，收集相关证据；（3）严格评价证据的可靠性和实用性；（4）应用最佳证据，结合临床经验解决具体问题，并进行疗效评价。外科病理学作为一门以形态学为基础的医学学科，循证的主要问题是不断发现新的诊断指标，以弥补纯粹的形态学诊断所带来的不足。

高素质的临床医生是EBM实践的基础和关键，不但要具备娴熟的诊疗方法和技能，同时要具有勇于和善于接受新知识的科学态度，应用最新最佳的研究证据指导临床实践、解除患者病痛。病理学研究生是充实到临床病理诊断队伍中的新鲜血液，在培养过程中，遵循EBM的基本原则，利用研究生在前期阶段学习过的流行病学、统计学、文献检索等来对相应的疾病进行归纳，并运用到临床实践中，对产生合理的解决方案进行评估。如在教学中，我们把在临床诊断过程中遇到的问题进行归纳：（1）借助临床病史或影像学资料。对于骨肿瘤的诊断如果与临床资料脱离，单纯依靠形态学可能会跳入诊断的“陷阱”。如骨原发性纤维组织细胞增生性病变，最常见的是干骺端纤维缺损或非骨化性纤维瘤，比较少见的是良性和恶性纤维组织细胞瘤[9]，以上病变均表现为纤维组织细胞瘤的图像，在教学中要求学生紧密结合年龄、部位、影像学特点进行循证。（2）借助免疫标记指标。病理医生在诊断子宫颈鳞状上皮不典型性增生时，由于人为因素，可能会造成过度诊断，临床过度治疗。我们在遵循传统的诊断标准时，又在教学中通过文献检索发现，利用免疫组化指标ki-67，p16，p53等来辅助，可帮助我们判断，增加其诊断的可重复性。又如过去诊断为血管外皮瘤，现在此图像可以在多种肿瘤中出现：孤立性纤维性肿瘤、间叶性软骨肉瘤、硬化性间质瘤等，借助免疫标记表达的不同对其区分，不仅做出了正确病理诊断，还对其生物学性质重新判定，对指导临床治疗及预后判断起到了重要作用。（3）借助互联网查阅资料进行综述。在临床工作中常常会遇到一些疑难病例、少见病例，我们要求学生充分利用互联网，系统地收集所有已发表或未发表的相关研究，筛选出符合标准、质量好的研究结果，得到可靠结论和新的诊断证据及诊断指标，再来验证诊断的准确性，用于指导临床治疗、预后判断。例如卵巢微囊性间质细胞肿瘤，国内外报道仅20余例，我们利用查阅的文献，通过其细胞形态的特点及相应的免疫标记进行正确诊断，指导临床治疗。（4）借助回顾性研究。对已经诊断的某种肿瘤进行大样本的回顾，从其病理形态学特征、分子生物学特征及预后随访等，重新对其生物学特性做出病理诊断。例如过去只要组织学图像是“大花脸”，病理诊断就扔入“垃圾桶”——恶性纤维组织细胞瘤，但借助免疫标记等手段，通过大样本的回顾研究发现，其细胞来源可能是脂肪、横纹肌、平滑肌、神经鞘等。我们通过在教学中不断实践，利用EBM基本原则加强对临床病理学研究生的培养、训练，从而提高临床病理诊断的准确性。

3 循证医学在外科病理学教学中的意义及展望

以循证医学原理和方法指导外科病理学教学，可以培养学生的循证思维能力、实践能力、自我更新知识能力、科研能力等。在外科病理学中运用循证医学的思想和方法，可促使病理学工作者重新审视诊断证据，并把新的指标用于指导疾病的诊断、治疗方案的选择、疾病的分类、疾病的生物学特性和预后研究、病理学技术评估等方面，这对于提高病理诊断、教学和科研水平，增强病理诊断对临床的指导作用具有积极的影响。

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