化疗相关性恶心与呕吐的治疗进展

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(青岛大学医学院附属医院小儿血液科，山东 青岛 266003)

化疗相关性恶心、呕吐(CINV)是肿瘤病人化疗时最常见的副作用, 也是部分病人推迟或放弃有效治疗的重要原因之一。如果化疗前不进行有效预防，90%以上应用高度致吐化疗药物的病人会出现恶心、呕吐[1]。其中，急性恶心、呕吐的发生率分别为35%、13%，延迟性恶心、呕吐的发生率分别为60%、50%。而应用中度致吐化疗药物的病人，急性恶心、呕吐的发生率分别为37%，13%；延迟性恶心、呕吐的发生率分别为52%、28%[2]。CINV可导致多种临床并发症，包括脱水与电解质紊乱、急性肾衰竭、食管破裂、厌食、焦虑等。因此，有效控制CINV对改善病人生活质量并保证化疗的顺利进行具有重要意义，是肿瘤病人整个治疗过程中的一个重要组成部分。

1 CINV分类

通常，根据恶心、呕吐出现时间的不同，将CINV分为3种类型[3-7]。①急性CINV：指化疗后24 h内出现的恶心、呕吐。若不进行有效预防，通常于化疗后1～2 h发生，并于4～6 h达高峰。②延迟性CINV：指化疗后1～5 d内出现的恶心、呕吐。通常与急性CINV控制不理想或应用顺铂化疗有关，多于2～4 d达到高峰。虽然此期呕吐的频率和次数均不如急性CINV，但控制难度大且持续时间长。③预期性CINV：指当病人嗅到化疗药物气味、看到或想到化疗药物时产生焦虑情绪，从而引起的恶心、呕吐；通常发生于化疗前1～4 h，有时在化疗前数天即可出现。

2 CINV发生的机制

呕吐中枢和化学感受器触发区均含有参与CINV的受体，包括5-羟色胺(5-HT)受体、速激肽NK1受体、多巴胺2受体等。但化疗药物并不是通过直接与受体结合发挥作用，而是通过刺激相应器官释放不同神经递质(如5-HT、P物质、多巴胺等)，进而分别活化相应受体，从而引起呕吐[8]。

虽然，急性CINV与延迟性CINV在起止时间上无明确界限，但是两者的病理生理学变化不同[7]。5-HT是急性CINV的主要介导递质，但其在延迟性CINV中的确切机制尚未明确。速激肽P物质——NK1受体的内源性配体，是延迟性CINV的主要介导递质，可经中枢和外周两种途径发挥作用，但以前者为主[8]。

3 CINV影响因素

CINV严重程度的主要影响因素是化疗药物的种类，不同种类化疗药物致吐作用不同。根据致吐作用强度(即引起病人呕吐的百分率)不同，将化疗药物分为高度(>90%)、中度(31%～90%)、低度(10%～30%)、极低度(<10%) 4个致吐级别。其他影响因素还包括药物剂量、化疗疗程及个体差异(如年龄、性别、饮酒史、妊娠呕吐史、既往恶心、呕吐史等)等[7]。

4 CINV治疗药物

4.1 多巴胺受体阻断剂

20世纪70年代后期顺铂问世之前，多巴胺受体阻断剂和糖皮质激素是用于止吐治疗的主要药物。其中，多巴胺受体阻断剂主要作用于第四脑室底面和呕吐中枢上的多巴胺D2亚型受体[4]。多巴胺受体阻断剂分为吩噻嗪类、丁酰苯和苯甲酰胺。研究较多的是甲氧氯普胺(胃复安)。普通剂量(20～40 mg/次，口服，4～6次/d)胃复安对中度致吐化疗药物导致的恶心、呕吐有效，而对顺铂所致恶心、呕吐的疗效与安慰剂没有显著区别。最初认为，大剂量(2～3 mg/kg，肌肉注射)胃复安是通过促进胃排空实现止吐作用的，后来发现其作用机制为拮抗5-HT受体[7-10]。尽管多巴胺受体阻断剂对预防CINV有效，但其中枢神经系统细胞毒作用明显，尤其大剂量时显著的锥体外不良反应(如镇静作用及直立性低血压)，常使化疗不能顺利进行，故影响其成为临床一线用药[8]。

4.2 糖皮质激素

糖皮质激素几乎是每一种止吐治疗方案的必要组成成分，止吐药物与其联合应用时可显著提高疗效，但其作用机制尚未明确，可能是通过抗炎或免疫抑制作用来实现的[8-9]。

但长期用药的病人会出现中重度不良反应(如失眠、高血糖、消化不良、焦虑、食欲增加、体质量增加、痤疮等)，故如果能够提高其他止吐药物的疗效，可减少或不再将糖皮质激素作为止吐药物[11]。

4.3 5-HT3受体拮抗剂

大剂量胃复安止吐机制的阐明，使5-HT受体拮抗剂(RA)用于预防CINV成为可能[10]。1991年，昂丹司琼作为第一种选择性5-HT3RA上市。后来，格拉司琼、拖烷司琼、多拉司琼相继问世。虽然它们的受体结合力、血浆半衰期及体内代谢方式不尽相同，但其疗效与昂丹司琼相当，临床上可互相替换[10]。

由于5-HT3RA的止吐疗效高，且毒副作用发生率低，从而成为预防急性CINV的一线药物[12]。尽管如此，但仍有50%以上病人在应用高度致吐化疗药物时会遭受恶心、呕吐的折磨，尤其是延迟性CINV[5]。另外，因第一代5-HT3RA(昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼)半衰期短(8～12 h)，且价格昂贵，所以病人出院后会中断止吐治疗，从而导致延迟性CINV的发生[13]。

盐酸帕洛诺司琼是第二代5-HT3RA，是一种新型的高效止吐药物[14]。于2003年由美国食品药物管理局(FDA)推荐为预防中度致吐化疗药物导致的急性、延迟性CINV的惟一5-HT3RA[15]。

与第一代5-HT3RA相比，盐酸帕洛诺司琼有以下优势[12-13]：①具有受体结合力增强特性；②具有血浆半衰期延长特性：盐酸帕洛诺司琼为40.0 h，昂丹司琼为4.0 h，格拉司琼为9.0 h,多拉司琼为7.3 h；③具有受体变构和正协同作用特性：盐酸帕洛诺司琼在与神经递质竞争性结合5-HT受体的同时，也可以与5-HT受体的其他位点结合；④具有使受体内在化特性：盐酸帕洛诺司琼能使细胞表面受体内陷，导致受体数量减少，从而使受体活性下降；⑤具有延长钙通道阻滞时间特性：盐酸帕洛诺司琼通过抑制钙离子内流实现；⑥具有使5-HT3受体和NK1受体信号通路间的交叉对话受影响特性：盐酸帕洛诺司琼可以抑制5-HT对P物质的增强反应以及顺铂引起的中枢系统对P物质的增强反应。这些独特的特性使盐酸帕洛诺司琼在控制延迟性CINV及整个CINV方面比第一代5-HT3RA疗效更为显著。

Ⅱ期药物实验表明,不同单剂量(3、10、30、90 μg/kg)的盐酸帕洛诺司琼对急性CINV的控制率为40%～50%，但小剂量(0.3、1.0 μg/kg)时疗效欠佳[6]。初步认为，应用第一剂盐酸帕洛诺司琼48或72 h后予第二剂可显著提高CINV控制率，并可减轻延迟性CINV对生活质量影响[16]。

4.4 速激肽NK1受体拮抗剂(NK1RA)

为进一步提高止吐疗效，新一类止吐药物——NK1RA应运而生。NK1RA通过抵消P物质活性发挥止吐作用。像5-HT一样，P物质也是由致吐化疗药物刺激而释放的。P物质是一种位于脑干神经元上的速激肽，可介导一系列生物反应[17]。主要与神经核处的NK1R结合，所以NK1RA需要进入中枢神经系统才能发挥止吐疗效[10]。

目前，阿瑞吡坦是该类药物中的惟一代表性药物，其他NK1RA(如奈托吡坦)尚处于临床研究阶段[17]。阿瑞吡坦是一种具有高度选择性、高度中枢神经系统渗透性的非蛋白口服止吐药物,于2003年由FDA及欧洲联盟(EU)专家批准用于高致吐化疗药物引起的急性CINV及延迟性CINV[7,9]。Ⅱ期临床试验表明，①阿瑞吡坦单独应用有效；②与地塞米松及5-HT3RA联合使用时，阿瑞吡坦的止吐疗效显著；③阿瑞吡坦预防延迟性CINV比安慰剂及地塞米松有效；④病人对阿瑞吡坦耐受性好[18]。Ⅲ期临床研究表明，阿瑞吡坦最常见的副作用有厌食、消化不良、便秘、腹泻及呃逆[4]。

4.5 其他止吐药物

4.5.1苯二氮类 在特定情况下，苯二氮类(如氯羟去甲安定)是一种有效的辅助止吐药。它主要通过减轻病人焦虑及预期性恶心发挥作用。因此，苯二氮类是预防预期性CINV的最佳选择。但其止吐效果有主观性，故不作为止吐药单独应用[7,9]。

4.5.2大麻素类 大麻素类(如卓那比醇)主要作用于脑干的大麻受体。研究结果显示，其止吐效果略优于胃复安等，但毒副作用(如嗜睡、烦躁不安、幻觉等)发生率偏高，限制了其临床应用[7,9]。

4.5.3抗组胺药 抗组胺药(如苯海拉明)已成为防治呕吐及烦躁不安的辅助用药。其止吐作用是通过前庭系统介导的，副作用包括嗜睡、口干和视物模糊。由于缺乏有力的临床疗效证据，抗组胺药不单独作为止吐药用于治疗CINV，或许对其他原因所致的恶心、呕吐有效[7,9]。

4.5.4草药、草本植物 全球至少有80%的人应用草本植物治疗呕吐，且呈增长趋势。研究表明，姜和薄荷对手术及怀孕导致的恶心、呕吐有较好疗效。事实表明，姜作为一种辅助用药可减轻呕吐。但是，作为止吐药物，草本植物在治疗CINV中未显示出令人信服的疗效[7,9]。

5 结语

20世纪70年代后期，顺铂及其他高度致吐细胞毒性药物的应用使CINV很快成为肿瘤病人化疗时的一个棘手问题。那时，CINV最有效的治疗方法包括应用糖皮质激素、抗组胺药及多巴胺受体阻断剂，但完全控制率不足50%，且副作用严重[10]。随后,5-HT3RA与NK1RA两种新型止吐药物的上市显著提高了止吐疗效。多项国际指南推荐，地塞米松+5-HT3RA +NK1RA为控制高致吐化疗药所致CINV的标准治疗方案。研究结果显示，该方案对防治急性CINV及延迟性CINV均是安全有效的[11]。其中，急性CINV与延迟性CINV的完全控制率分别为88%、 78%，且在整个研究过程中，90%的病人无呕吐发生[6]。

尽管化疗前进行积极有效预防CINV，但恶心、食欲欠佳仍是绝大多数病人化疗时面临的重要问题。因此，更有效的止吐药物有待于研究，控制恶心的药物研究更是迫在眉睫。另外，临床医务工作者需要进行一些针对性较强的实验研究，如对诊断及化疗方案相同的病人进行药物对照试验，这样可以使止吐药物的靶向性更强。目前的挑战客观存在，但很有价值。

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