氧化应激与胶原代谢疾病关系的研究进展

丁文娟，洪 莉

（武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060）

机体进行有氧代谢时，不断地通过酶促反应和非酶促反应产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。正常情况下，机体氧化和抗氧化处于动态平衡，当遭受体内外各种有害刺激或体内抗氧化系统防御功能减弱时，均可导致ROS产生过多，引起氧化和抗氧化失衡，造成组织器官损伤和疾病的发生。盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）是由于盆底支持组织松弛或损伤，引起盆腔脏器下垂，主要表现为阴道前、后壁膨出，阴道穹窿脱垂或子宫脱出，是中老年女性常见病。常合并压力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI），与POP统称为盆底功能障碍性疾病（pelvic floor dysfunction，PFD）。PFD作为影响中老年女性生活质量的一类妇科疾病，已成为子宫切除的第三大最常见手术指征以及绝经后子宫切除的最常见手术指征。因此，阐明PFD病因和发病机制，对其有效防治至关重要。有研究[1]表明：POP患者子宫骶韧带组织中总胶原蛋白表达水平下降，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例改变；氧化损伤标志物8-羟化脱氧鸟苷和4羟基壬烯醛表达水平均增加[2]，谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase，Gpx）表达水平下降[3]，提示氧化应激（oxidative stress，OS）与POP有关联。在心血管、肝和肾等疾病中均证实OS可导致胶原表达水平改变，但子宫骶韧带胶原表达水平及比例变化是否由OS所致目前尚无文献报道，仍需进一步研究。

1 OS概述

OS是指机体内ROS产生过多，超出了其清除能力，导致氧化∕抗氧化失衡，造成组织细胞损伤的一种状态。ROS主要包括超氧阴离子（·O2－）、羟自由基（·OH）、氢化氧基（·HO2）、过氧化氢（H2O2）和单线态氧（O2），其主要由线粒体及微粒体电子传递链中丢失电子产生。此外，生物体内酶促反应过程中也伴有ROS的产生。生理情况下，ROS的产生量很少，不引起机体病理改变；但是过量的ROS则会导致OS，引起一系列疾病和毒理作用。

2 抗氧化系统

能够与自由基结合并消除自由基活性的物质被称为“抗氧化剂”。人体内抗氧化防御系统主要有两类：一类是酶抗氧化系统，主要有超氧化物歧化酶（superoxidase dismutase，SOD）、过氧化氢酶（cata-lase，CAT）和Gpx；另一类是非酶抗氧化系统，主要有维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α－硫辛酸、类胡萝卜素、微量元素铜（Cu）、锌（Zn）和硒（Se）等。这3种酶抗氧化剂可以协同作用，首先SOD将细胞内线粒体代谢产生的O2－还原成H2O2和O2。在CAT和谷胱甘肽（GSH-Px）的作用下再将H2O2还原成H2O和O2。机体通过这两大类抗氧化系统的协同作用，抑制ROS对机体造成损害，使其发挥正常的生理功能。

3 胶原代谢相关因子

胶原是由成纤维细胞合成分泌的非水溶性纤维蛋白，是构成细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的骨架，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型，在维持组织器官结构中起决定性作用。ECM中胶原的表达水平和性质主要取决于其合成及降解的平衡。胶原的合成主要受转录和翻译调控，而降解主要取决于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）及其组织抑制因子（matrix metalloproteinase inhibitor，TIMP）比例平衡。MMP是一种蛋白水解酶，主要生理作用是降解ECM[4]，目前已发现 MMP家族中包括28个成员。其中，MMP-2和 MMP-9属于明胶酶。TIMP是MMP的天然抑制剂，能与MMP成员结合抑制其活性，从而抑制 MMP 对 ECM 的降解[5]。转化生长因子-β（transforming growth factor，TGF-β）是一种多功能细胞因子，其中TGF-β1是促纤维化细胞因子，在多种纤维化疾病中均可见TGF-β1的增加。TGF-β主要通过Smad受体信号途径调节成纤维细胞的增殖和分化，增加胶原蛋白的表达水平，促进胶原合成。其次TGF－β1还可减少MMP的表达水平，促进MMP与TIMP结合从而抑制ECM降解[6]。

4 OS与胶原代谢相关疾病

4.1 OS与肺纤维化

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种以弥漫性肺泡炎和成纤维细胞病理性增生最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。主要病理表现是早期ECM大量降解，炎性细胞和成纤维细胞游走；后期成纤维细胞分泌大量胶原物质，导致胶原沉积。研究[7－9]发现：肺纤维化患者组织中ROS生成增加，抗氧化物酶（GSH、SOD和CAT）表 达 水 平 明 显 减 少，MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8和MMP-9的表达水平增加。另外，在肺纤维化动物模型中抗氧化剂能明显减轻肺上皮细胞损伤和纤维化程度[10]。

4.2 OS与肝纤维化

肝纤维化的主要表现为ECM合成增加与异常沉积，而肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化和增殖是肝纤维化形成的中心环节。研究[11]证实：肝纤维化与OS密切相关，在慢性肝炎患者组织中ROS及其相关产物增加，且氧化损伤常伴有TGF-β表达水平升高，并与组织损伤和纤维化程度有关联[12]。Arteel[13]研究证实：大鼠肝纤维化模型中脂质过氧化产物增加，内源性抗氧化酶活性显著降低。ROS和氧化损伤产物主要通过刺激HSC活化和增殖，合成大量胶原，导致肝纤维化发生。

4.3 OS与心室重构（ventricular remodeling，VRM）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后，梗死区和非梗死区心肌细胞及心肌间质（即心肌胶原网络）发生重构，最终导致心室扩大继而引发心功能不全，即为VRM。在心肌梗死患者和动物模型中，ROS表达水平增加[14]，Ⅰ和Ⅲ型胶原表达水平增加[15]。而体外实验中，ROS可导致心肌成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原合成减少，MMP-2 和 MMP-9 活 性 增 强[15]。ROS 可 使 TGF－β1 和TIMP-2mRNA的表达水平增加，MMP表达水平和活性降低，导致心肌成纤维细胞胶原合成增加，降解减少[16]。心肌梗死后ROS可促进心肌胶原重塑，早期表现为轻度OS刺激间质胶原酶活化，降解胶原蛋白，破坏心肌间质胶原网络，随着ROS积聚，OS水平增加，刺激体内各种生长因子的表达，促进胶原的合成，导致心肌纤维化。

4.4 OS与糖尿病肾病

OS是导致糖尿病肾病的诸多发病机制中的共同机制[17]。糖尿病肾病患者中，ROS通过激活TGF－β、Jun N-terminal Kinase（JNK）和Mitogen Activated Protein Kinase（MAPK）信号通路，使肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化，促进基底膜MMP-9表达水平增加，造成基底膜破坏，肌成纤维细胞迁移，分泌过多ECM，最终引起肾脏纤维化[18]。另外，ROS可促进肾组织中TGF-β表达，刺激细胞外基质Ⅰ、Ⅲ 和Ⅳ型胶原及纤维连接蛋白合成增加[19]。

4.5 OS与血管重构

血管重构主要表现为血管平滑肌细胞增生肥大、内皮细胞功能紊乱和ECM沉积。研究[20－21]表明：OS在肺动脉高压血管重构中发挥重要作用。肺动脉高压时，血管组织中胶原蛋白和弹性蛋白沉积，MMP-2水平显著升高[22]，SOD和CAT活性下降[23]，提示OS增加及抗氧化能力下降与肺动脉高压有关联。

4.6 OS对真皮成纤维细胞的影响

成纤维细胞是真皮组织中的主要细胞成分，可以分泌胶原纤维、弹性纤维和基质成分。研究[24－25]发现：ROS能导致大鼠真皮成纤维细胞生物学行为异常，细胞活力下降且凋亡增加，而抗氧化剂能够抑制正常成纤维细胞的增殖活性。在皮肤老化中，OS导致弹性蛋白和胶原蛋白表达水平减少，MMP表达水平增加[26－27]及GPx表达水平下降，并影响胶原蛋白表达[28]。

4.7 OS与POP

POP是由于盆底支持组织松弛或损伤，引起盆腔脏器下垂，主要表现为阴道前、后壁膨出和阴道穹窿脱垂或子宫脱出，是中老年女性常见病，发病率约为40%[29]。在盆底筋膜和韧带中，胶原及弹性蛋白构成其重要成分，因此胶原及弹性蛋白的水平和功能与筋膜和韧带的生物力学性能有密切关联，并决定结缔组织韧性。研究[1]发现：POP患者子宫韧带中，总胶原水平下降，Ⅰ/Ⅲ型胶原比例下降；MMP-1[30]、TGF-β1和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）[31]表达异常。Choy等[32]研究发现：POP患者主韧带中OS相关因子异前列烷水平升高；另有研究[3]表明：POP患者耻骨宫颈筋膜中GPx1表达水平下降，且随POP分级增加，GPx1表达量减弱，两者呈负相关关系。上述研究表明：POP患者盆底筋膜和韧带中胶原代谢异常，且OS水平增加，抗氧化酶GPx1表达水平下降；而在其他组织器官中，如人体肺组织、肝脏组织、静脉内皮细胞和真皮成纤维细胞中等均证实：ROS通过调节胶原代谢而参与相关疾病的发生发展，这提示ROS可能也通过调节胶原代谢参与POP的发生，但目前尚无相关文献报道。

5 OS影响胶原代谢的相关机制

目前国内外对OS调控胶原表达的相关研究较多，主要集中在肝纤维化、肺纤维化、糖尿病肾病和心肌重塑等疾病。但涉及的信号转导通路不一，表明OS可能通过多种信号途径影响胶原表达，其机制尚需进一步研究。

5.1 转录因子NF-E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2related factor 2，Nrf-2）通路

Nrf-2是一种氧化应激感受器[33]，在细胞抗OS中发挥重要作用。当机体暴露于活性氧时，自身能形成一套复杂的抗氧化反应，诱导产生一系列保护性蛋白，保护细胞免受ROS损伤[34]。而这一协调反应是由Nrf-2保护性基因上游调节区的抗氧化反应元件（antioxidant responsive element，ARE）来调控，Nrf-2是ARE的激活因子。

正常情况下，Nrf-2和细胞骨架相关蛋白Keap1的N端结合成二聚体的形式存在于细胞浆中，此时细胞处于稳定状态。当外界OS因子或亲核物质刺激使Keap1的巯基改变，或Nrf-2磷酸化，则 Nrf-2和 Keap1发生解离，Nrf-2进入细胞核，与Maf、JunD、cJun和ATF4等形成杂化二聚体后，与ARE启动子部位结合，启动Nrf-2下游靶基因即CAT、SOD、谷胱甘肽巯基转移酶和醌氧化还原酶等重要抗氧化酶的表达而发挥抗氧化功能。Nrf-2-ARE通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗OS通路[35]，在抗肿瘤、抗凋亡、抗动脉粥样硬化和神经保护方面发挥保护功能。Nrf-2-ARE信号通路是近几年抗氧化研究领域的热点，对这一通路的深入研究将解释或部分解释机体自身防御的机制。由Nrf-2-ARE信号通路介导的一系列机体抗氧化机制还需要更深入的探索。

5.2 TGF-β1信号通路

TGF-β信号通路关键的信号转导分子为胞质蛋白（Smad）[36]。TGF-β首 先 与 TGF-βⅡ 型受 体（TGF-βRⅡ）结合，激活并募集TGF-βⅠ型受体（TGF-βRⅠ），结合后形成二聚体形式的受体复合物。TGF-βRⅡ使TGF-β1RI的甘氨酸－丝氨酸富集区域（GS序列）磷酸化，并活化TGF-β1RI的丝氨酸/苏氨酸。活化的TGF-βRI反过来又磷酸化受体相关Smad蛋白。在肝纤维化中，TGF-β1可通过Ras/ERK途径，作用于转录因子Sp-1和NF-1而增加Ⅰ型前胶原基因的转录；还可通过Smad途径实现对胶原基因的调控[37]。关于糖尿病肾病的相关研究[38]证实：ROS通过激活血管紧张素Ⅱ-TGF-β1-Smad信号途径诱导系膜细胞分泌过量的TGF-β1，促进ECM的沉积，减少其降解。

5.3 其他通路

5.3.1 核因子－κB（NF-κB） 正常情况下，NF-κB存在于胞浆中，与其抑制因子IKB结合，而不表现活性。被激活后，IKB脱落，NF-κB进入胞核，可促进多种基因的表达。如TNF-α可激活 NF-κB，从而阻断I型胶原基因的表达[39]。另外，ROS可激活NF-κB途径上调纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的表达，抑制纤溶酶降解胶原物质[40]。

5.3.2 丝裂素原活化蛋白激酶（MARK）途径 MARK是一组分布于细胞浆内的蛋白激酶，具有丝氨酸（serine，Ser）和酪氨酸（tyrosine，Tyr）双重磷酸化能力，是将细胞外信号传至细胞核的共同通路[41]，参与细胞增殖、分化、凋亡、坏死和细胞骨架重组及间质纤维化。杨清高等[41]发现：ROS通过激活MAPK途径上调PAI-1的表达，抑制纤溶酶降解胶原物质。

5.3.3 ERKl/2与PI-3K途径 关于多种 OS产物致胶原合成的研究中，以乙醛的研究较为深入，而ERKl/2与PI－3K是介导该过程的重要信号转导分子[42]。另有研究[43]表明：在肝纤维化过程中，ROS激活HSC合成ECM要依赖于 MMP-2。ERKl/2和 PI-3K 是 ROS介导 MMP-2表达的主要信号转导途径。

5.3.4 激活蛋白-1（activator protein a，AP-1）途径

AP-1是由原癌基因Jun和（或）Fos构成的同源或异源二聚体，可促进TGF-β1的表达。AP-1可直接或通过TGF-β1间接促进胶原基因的转录，且对Ⅰ型胶原基因具有负向调控作用。另外，抑制AP-1的信号途径可减少TIMP-1的表达[44]。

5.3.5 其他途径 ROS可以直接激活MMP并促进MMP表达水平增加，抑制TIMP活性，导致 MMP/TIMP失衡[45]，从而引起胶原降解增加。

6 展 望

上述研究证实：OS与多种疾病有关联，ROS可引起ECM异常而导致纤维化疾病，ROS参与皮肤光老化、心室重构和血管重构等的发生发展。国内外关于OS导致以上疾病的相关机制研究较为深入，ROS可通过多条途径影响胶原代谢，其中最为主要的是Nrf-2-ARE信号通路。目前有关POP的研究主要集中在对于盆底ECM的现象探讨，尚无关于OS是否通过调节盆底ECM胶原等代谢而参与POP发生的相关性文献报道。而在大鼠肺组织、真皮成纤维细胞、静脉内皮细胞和人体肝肾等组织中均证实：OS可通过多条信号通路影响ECM胶原代谢而导致相关疾病的发生，且不同组织中信号通路不同。这些信号通路之间是否有联系或者相互作用，OS是否亦通过这些信号通路调节盆底ECM胶原代谢，参与POP的发生发展，还需要进一步的研究探讨。因此，研究OS与POP的关系，阐明POP的发病机制，可以为有效防治POP提供新的理论依据。

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