乌司他丁对凝血系统影响的研究进展*

田书霞，阎 姝

(天津市南开医院，天津市 300100)

乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿液中提取精制而成的糖蛋白，分子质量为67 000 kU，能抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、蛋白水解酶及透明质酸酶等纤溶酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用［1］。UTI在治疗急性胰腺炎、缺血再灌注损伤、休克等疾病方面已经取得了共识。近几年UTI对凝血系统影响的基础研究和临床应用越来越多。现就其对凝血系统的影响和临床应用进展综述如下。

1 基础研究

1.1 对体外循环中凝血系统的影响 UTI是一种广谱非选择性丝氨酸蛋白酶抑制剂［2］，可以有效降低体外循环引起的全身炎性反应，减少细胞炎性因子的生成，但常规的临床剂量并不能起到血液保护作用。昌克勤等［3］通过兔常温体外循环实验研究，发现大剂量

UTI能抑制内源性凝血途径，同时也具有一定的抗凝血作用，这与抑肽酶的血液保护机制非常相似。可能的机制是:一方面抑制激肽释放酶介导的内源性凝血途径激活;另一方面抑制内源性凝血途径中丝氨酸蛋白酶介导的凝血因子激活，减少凝血因子的消耗。常温体外循环术前应用1.0×105U/kg UTI可以通过抑制凝血酶和凝血因子的过度激活，减少凝血物质的消耗，同时还能抑制体外循环中纤溶系统的过度激活，降低纤溶蛋白原的分解，减少D－二聚体的生成，具有一定的血液保护作用。同时另一个兔常温体外循环实验研究［4］考查了不同剂量UTI对凝血和纤溶系统的影响，结果说明UTI的血液保护作用具有一定剂量依赖性，小于1.0×105U/kg UTI不能有效抑制常温体外循环引起的凝血系统过度激活和纤溶系统亢进。

1.2 对缺血再灌注中凝血系统的影响 脏器缺血再灌注损伤是一个渐进过程，急性缺血的脑组织损伤在再灌注中逐渐发展和加剧。有研究证明，UTI能够减轻脑缺血再灌注损伤后的脑损害，具有一定的脑保护作用。丁红香等［5］通过对家兔脑缺血再灌注损伤的研究，发现血浆中抗凝血酶Ⅲ活性和纤溶酶原活性在再灌注期间呈明显进行性下降。潘云等［6］探讨了UTI对脑缺血再灌注损伤大鼠血浆抗凝血酶Ⅲ活性及纤溶酶原活性的影响，结果表明，UTI能在一定程度上防止脑缺血再灌注损伤引起的凝血酶Ⅲ活性和纤溶酶原活性进行性下降，证明其有维持血浆抗凝功能和纤维蛋白溶解系统稳定的作用，对脑缺血再灌注损伤有一定的血液保护作用。

1.3 对术中凝血功能的影响 合理应用血液保护措施和对凝血功能的调控和改善，对术中出血和术后并发症都有重要作用。UTI具有抑制多种蛋白酶活性、抑制细胞因子和炎性介质的释放、稳定细胞膜和溶酶体膜保护内皮细胞的作用，可以减轻炎性反应和肝损害，减少凝血因子的损耗，通过对凝血酶和凝血因子的影响调节凝血，减少凝血紊乱的发生［7］，同时还能延长部分活化凝血酶原时间和凝血酶时间，具有抗纤溶作用［8］。陈永权等［9］的研究发现，UTI在胰 － 肾联合移植手术中不仅在一定程度上阻断了凝血－炎症间的相互促发的恶性循环，还能减轻由于凝血系统异常导致的组织器官损害，具有保护血液的功能，可以减少手术出血。

2 临床应用进展

2.1 改善体外循环后凝血功能障碍，减少术后出血体外循环(CPB)术后的肌体状态一直是人们关注的问题，凝血功能是CPB术后肌体功能重要的一部分。梁凯等［10］观察了UTI治疗22例体外循环后凝血障碍患者，结果提示UTI对体外循环后凝血功能障碍有明显的改善，可以通过多途径阻断凝血功能障碍，减少术后出血，降低术后用血量，值得临床应用。舒义竹等［11］的研究发现，在体外循环术中应用UTI可以保护凝血因子Ⅺ促凝血活性，增强术后早期凝血瀑布效应的发生，而对抗凝血酶Ⅲ活性无影响，原因可能是UTI和抗凝血酶Ⅲ都为蛋白酶抑制剂，但后者的特异性远远大于前者。另外，在研究中还发现UTI也有明显的抗纤溶作用，可与其剂量大小相关。黄鹏等［12］通过对小儿体外循环术后凝血功能影响的研究发现，UTI对体外循环术后凝血功能产生重要影响，分别体现内在和外源性凝血途径的影响，但凝血级联反应复杂，需要进一步研究。

2.2 改善手术患者血液的高凝状态，预防术后血栓的形成 手术或创伤刺激引起的炎症反应促进血液高凝状态产生，同时血栓形成中的物质又会加重炎症反应。刘泽文等［13］在研究中探讨了UTI对人工关节置换术患者凝血和纤溶系统的影响，结果发现，UTI组与生理盐水组比较给药后1 h时血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)显著性延长(P＜0.01)，T2(2h)时 PT、血浆凝血酶时间(TT)显著性延长(P＜0.05)，提示，围术期静脉滴注5.0×103U/kg UTI可降低人工关节置换术中患者的高凝血状态，可以预防术后深静脉血栓形成和减少术后并发症。王忠慧等［14］探讨了UTI对直肠癌患者术中凝血功能的影响，研究结果表明，肿瘤患者术中应用UTI可以改善血液高凝状态，预防术后深静脉血栓的形成，减少术后并发症。石青青［15］通过研究不同剂量UTI对骨科患者术后凝血功能及血栓形成的影响，结果发现在一定范围内，随着UTI剂量的增加，患者的出凝血时间逐渐延长。黄瑞云等［16］的研究表明，UTI可改善术中患者围手术期的凝血状态，在全髋、半髋、人工股骨头置换术，下小腿粉碎性骨折手术使用UTI对预防下肢深静脉血栓的形成，减少术后并发症具有积极作用。

2.3 治疗急性脑出血，改善颅脑的缺血/再灌注损伤

程家明［17］观察了急性颅脑出血后大量炎性介质释放，UTI可以抑制炎性介质的释放，减少中性粒细胞的聚集，并能抑制弹性蛋白酶对脑血管内皮细胞间结缔组织的破坏，降低脑血管通透性和炎性反应，抑制脑组织损伤，改善脑功能。孟启勇［18］的研究表明，UTI对急性脑出血有明显的治疗作用，可以改善颅脑缺血/再灌注的损伤，并减轻脑组织的损伤程度，保护颅脑正常的组织功能，在临床应用中具有一定价值。

2.4 其他方面的临床应用 急性肝功能衰竭时，肌体的抗凝血和纤溶系统功能会出现严重异常。UTI通过对凝血相关因子的调节，改善凝血功能，维持肌体正常凝血与抗凝血的动态平衡，可以有效降低急性肝衰竭患者进展为多器官功能衰竭综合征的风险［19］。沈利汉等［20］采用前瞻、随机、对照的方法研究UTI对弥漫性血管内凝血的影响，结果表明，UTI对危重症患者弥漫性血管内凝血具有一定的治疗作用;但由于弥漫性血管内凝血的病因复杂，发病机制各异，临床试验的样本比较小，还需要进一步的研究来验证。

综上所述，UTI在凝血系统的应用，国内外从基础到临床研究充分说明:①基础部分:UTI一方面通过抑制凝血酶和凝血因子的过度激活，减少凝血物质的消耗，另一方面可以抑制纤溶系统的过度激活，减少纤溶蛋白原的分解，降低D－二聚体的生成，具有一定的血液保护功能。②临床部分:UTI一方面改善手术患者血液的高凝状态，预防术后血栓的形成，另一方面改善体外循环后凝血功能障碍，减少术后出血及在其他凝血功能障碍性疾病方面有一定的临床应用价值，临床疗效可能存在一定的剂量依赖性。目前，临床应用乌司他丁治疗凝血系统的疾病，还不能替代常规的治疗方法，但是UTI作为一种原体在人体内起着血液保护作用的蛋白酶抑制剂，在血液系统遭受损伤时采用合适的UTI回补措施应该是综合治疗的一种新选择。

1 汤建生.乌司他丁治疗急性水肿型胰腺炎疗效观察［J］.中国实用医刊，2011，38(17):25

2 章雯静.乌司他丁的临床应用进展［J］.中国新药杂志，2003，12(6):426

3 昌克勤，杨大烜，王吉岩，等.兔常温体外循环中大剂量乌司他丁对凝血和纤溶系统的影响［J］.中国体外循环杂志，2008，6(4):247

4 昌克勤，杨大烜，王吉岩，等.不同剂量乌司他丁在兔常温体外循环中对凝血和纤溶系统的影响［J］.中国分子心脏学杂志，2009，9(5):310

5 丁红香，陈慧，李向阳.脑缺血再灌注损伤时抗凝血酶Ⅲ于纤溶酶原的变化［J］.中国微循环，2002，6(5):285

6 潘云，骆喜宝，陈燕.乌司他丁对脑缺血再灌注损伤大鼠血浆抗凝血酶Ⅲ活性及纤溶酶原活性的影响［J］.广东医学，2011，32(20):2640

7 Nakatani K，Takeshita S，Tsujimoto H，et al.Inhibitory effect of serine protease inhibitors on neutrophilmediated endothelial cell injury［J］.J Leukoc Biol，2001，69:241

8 Lin SD，Endo R，Sato A，etal.Plasma and urine levels of urinary trypsin inhibitor in patients with acute and fulminant hepatitis［J］.JGastroenterol Hepatol，2002，17:140

9 陈永权，金孝岠，朱美芳.乌司他丁对幼猪胰－肾联合移植术凝血功能的影响［J］.临床麻醉学杂志，2009，25(2):154

10 梁 凯，张瑞成，朱汝军，等.乌司他丁治疗体外循环后凝血障碍22例研究［J］.中国医药指南，2012，10(28):210

11 舒义竹，向道康，周涛.乌司他丁对体外循环心脏手术凝血功能的影响［J］.贵州医药，2003，27(10):883

12 黄鹏，刘平波，罗金文，等.乌司他丁对小儿体外循环术后凝血功能的影响［J］.中国当代儿科杂志，2012，14(4):279

13 刘泽文，严国胜，刘会长.乌司他丁对人工关节置换术患者凝血和纤溶系统的影响［J］.临床和实验医学杂志，2012，11(18):1451

14 王忠慧，李佳，赵光瑜.乌司他丁对直肠癌患者术中凝血功能的影响［J］.临床麻醉学杂志，2011，27(9):848

15 石青青.不同剂量乌司他丁对骨科患者术后凝血功能及血栓形成的影响［J］.浙江实用医学，2012，17(3):207

16 黄瑞云，吴越宏，宣庆.应用乌司他丁对下肢手术深静脉血栓抗纤溶的临床观察［J］.中国实用医药，2010，5(24):149

17 程家明.乌司他丁治疗急性颅脑出血临床观察［J］.医学综述，2011，17(16):2547

18 孟启勇.乌司他丁治疗急性脑出血的临床研究［J］.中国医药指南，2012，10(22):225

19 朱慧，屈莉红，陈楠，等.乌司他丁对急性肝功能衰竭患者凝血功能的影响［J］.肝脏，2012，17(10):723

20 沈利汉，蔡立华，覃炳军，等.乌司他丁治疗弥漫性血管内凝血的疗效分析［J］.中华全科医学，2011，9(8):1201