假体乳房重建术（隆乳术）后包膜挛缩及其与感染相关性研究进展

汤 琦 黄云超

1.昆明医科大学第三附属医院乳腺病科，云南昆明 650118；2.昆明医科大学第三附属医院胸心血管外科，云南昆明 650118

随着乳腺整形外科技术的发展，隆乳材料的应用已发展得越来越成熟。但假体置入乳房重建术后包膜挛缩一直是乳房整形最常见的并发症[1]。感染、术后血肿、异物残留（如滑石粉、线头）、切口类型和置入层次的选择、假体类型和质量、术中腔隙分离不充分、术后护理不规范等都可能是造成包膜挛缩的潜在原因[2]。其中，感染尤其是表皮葡萄球菌引起的亚临床感染被认为是包膜挛缩重要原因之一[2]，尽管已受到关注，但目前国内关于外此方面的研究报道较少。本文就包膜挛缩及其与感染相关性的研究和防治进展作一综述。

1 包膜挛缩

1.1 包膜挛缩的定义

假体置入乳房后，由于机体对于异物正常的防御反应，其周围会形成一个纤维包膜层。在某些因素的作用下，纤维包膜不断增生、增厚、过度收缩便称为包膜挛缩。轻度的挛缩从视觉上无法查别，严重的挛缩可挤压假体导致假体移位、破裂甚至钙化，并干扰有效的乳房X线摄片，乳房变硬、外观扭曲变形、触痛、皮肤坏死，给患者身心造成巨大痛苦[3-4]。

1.2 包膜挛缩的分级及评估方法

临床最常用的是1980年由Baker提出的分级法：1级：不能扪及植入的乳房假体，质感柔软，接近正常乳房。2级：略可扪及植入的乳房假体，乳房轻度变硬，外形正常，受术者无不适。3级：可触及假体，乳房中等硬度，受术者有感觉，可能有乳房形态变化。4级：乳房高度硬化，伴疼痛，压之不适等症状，乳房外形明显异常。其缺点是主观性强，缺乏可重复性。B超和MRI成像可较为客观的反应包膜厚度、范围和程度，与临床Baker分级相结合能对更好的界定包膜挛缩，有一定的临床推广价值[5-6]。另外的方法如乳腺组织可顺性测量法及压力张力的测量法。乳腺组织可顺性测量是通过计算机AntoPaar系统描绘出的图像来反映纤维囊挛缩的严重程度，增加了评价的客观性和重复性[7]；压力张力的测量法于1979年由Moree提出，但因受乳房大小、皮下组织的厚度、坚硬度等因素影响及价格昂贵，未得到推广。

2 包膜的结构

包膜是假体周围的创面生理性的愈合过程，是机体无法通过吞噬细胞消灭异物为隔离异物而产生的一种复杂及必然的正常的保护性生理反应。戴霞等[8]建立的SD大鼠模型发现，置入的硅胶片周围的包膜形成是一个起初以急性炎症反应为特征，随着纤维包膜的形成、渐厚，炎性细胞逐渐减少，成纤维细胞逐渐增多的过程。

2.1 光镜下结构

包膜分为致密层和疏松层。致密层为包膜的内层，结构致密，含有大量成纤维细胞和胶原纤维，胶原纤维与假体表面平行、排列规则。致密层又根据成纤维细胞和胶原纤维的分布特点，进一步分为细胞层及细胞纤维层。细胞层为致密层的内层，由紧密排列的成纤维细胞、炎性细胞和少量胶原纤维构成；细胞纤维层为致密层的外层，为大量排列致密的胶原纤维，其间散布成纤维细胞、炎性细胞及毛细血管。疏松层为包膜的外层，主要由疏松结缔组织构成，散有不成熟的成纤维细胞、炎性细胞（如淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞、吞噬细胞），并可见较多的毛细血管和发育良好的小动、静脉。此外，Moyer KE等[1]最新的研究发现，光镜下，未挛缩或轻度挛缩的包膜可见肥大细胞，挛缩包膜则缺乏肥大细胞，偏振光镜下观察到取而代之的是合并成厚电缆线样结构的胶原纤维束。利用荧光显微镜观察，发现成纤维细胞呈垂直于长轴取向，数量与包膜挛缩的程度相关，提示螺旋结构可使这些电缆线样的胶原纤维束更加紧密，这样的机构越多，包膜挛缩程度越严重。

2.2 电镜下结构

利用电镜观察，在包膜内面可以看到不规则的“火山口”样凹陷，包膜的胶原纤维排列成多层复合排列，在包膜的内面有一层超薄的血管网层，Rubino等[9]认为该层可能是包膜发生和发展的主要结构。挛缩包膜中可有滑液产生，滑液是否是正常组织和挛缩包膜的一种过渡状态，其临床重要性如何，目前并不十分清楚[10]。

3 假体乳房重建术（隆乳术）后的感染

3.1 乳腺的微生物学表现

人类的乳腺组织并不是一个无菌的解剖结构，正常人乳头乳晕处可见多种细菌，包括表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、肠球菌、真菌等。寄居的正常菌群和人体之间通常保持着一定的生态平衡。Courtiss EH（1979年）等对将要接受隆乳术的24例受术者的乳腺导管冲洗液进行细菌培养，其中16例（67%）为表皮葡萄球菌，2例枯草芽孢杆菌以及2例类白喉杆菌。Thornton JW（1988 年）等报道对59 例将要进行隆乳术和乳房缩小术的乳房标本行细菌学检查，53%的病例标本培养为凝固酶阴性葡萄球菌，另外有类白喉杆菌及乳酸杆菌，芽胞杆菌及β溶血性链球菌，厌氧菌培养以痤疮丙酸杆菌为主，无真菌生长。

3.2 感染的发生率

感染是假体植入术后最主要的并发症。隆乳术的感染发生率约2.5%，其中1.7%为急性感染，0.8%为慢性感染。乳癌术后即刻乳房重建术后感染的发生率的范围据报道在0～53%[11]。乳房重建患者以及术前皮肤有瘢痕、因接受肿瘤切除及放疗皮肤萎缩患者，均可能由于存在局部皮肤贫血导致术后发生感染的机会比普通隆乳者的高10倍[12]。腋窝淋巴结清扫是另一个引起感染机率增加的独立因素[13]。

保留皮肤的即刻乳房重建术后的感染较二期重建更常见。Vandeweyer等[14]认为术后化疗是其中一个致使即刻乳房重建术后感染率增加的因素（10.7% vs 1.5%）。另外一种假设认为，在植入假体之前，即刻乳房重建的术野极易被寄居于导管及腺体组织的菌群（如表葡菌）污染，而二期重建则可以给机体一段时间清除组织的内生菌。更重要的是，不同于普通的隆乳术，乳房重建更容易发生血肿以及由于手术范围广、术后皮瓣缺血坏死等原因使得术口延期愈合，从而增加感染的机率[11]。

3.3 感染的特点

大部分的急性感染发生于术后1个月内。但由于缺乏统一的标准，对于急性感染的发生时间很难得到一个准确的统计。急性感染多伴发热、疼痛以及皮肤红斑，B超可提示假体周围液性暗区。这些症状可发生于术后6d至6周（中位时间10～12d）[11]。而假体作为异物存在于体内所引起的感染很大部分常处于静息期或慢性期，无明显临床症状。感染通常为医源性，院内感染菌株对多种抗生素耐药，因此诊断困难，有效的治疗通常需要去除人工材料及周围感染组织[15]。

3.4 感染的途径

乳头是隆乳过程中最容易导致假体被细菌污染的感染源[16]。假体通常置放于乳腺腺体后或胸肌后层次，假体与乳腺腺体成分接触，由于乳腺腺泡是通过各级导管经乳头和体外相通，理论上并非无菌状态[17]。表皮葡萄球菌是存在于正常乳腺腺体和导管内的条件致病菌群，假体（生物材料）的植入增加了细菌入侵宿主途径，手术中很可能通过患者的乳头、皮肤或因为术者的操作、手术室的环境导致细菌附着在假体表面，若细菌在假体表面黏附并形成生物膜，即可能引起感染[15]。同时假体（生物材料）作为异物进入体内可降低诱发感染的最低细菌数量。黄云超等[18]研究表明当无人工心瓣材料存在时，需要108CFU的表葡菌才会引起兔皮下软组织感染，而有人工心瓣材料涤纶存在时，只需要104CFU的细菌就可造成感染。

4 细菌感染与包膜挛缩的发生

细菌感染导致包膜挛缩的发生是目前较为公认的假说之一[2，19-22]。虽然包膜挛缩的发生机制目前并不十分清楚，但在组织学上的共性都是包膜厚度增厚、肌成纤维细胞数量显著增加[1]。早在1978年，Baker就提出提出肌成纤维细胞是导致纤维囊挛缩的机械因素，通过对人体及动物挛缩包膜的组织学研究，Prantl等[23]发现肌成纤维细胞是最为主要的细胞，而在瘢痕挛缩炎症反应的早期和修复期，也存在肌成纤维细胞[24]。肌成纤维细胞是一类具有明显收缩功能的成纤维细胞，在瘢痕收缩和胶原分泌方面有重要的作用，因此多数学者认为包膜挛缩与瘢痕增生挛缩发生机制是类似的[1，25]。局部的炎症反应会导致大量的炎细胞聚集，刺激纤维母细胞增生，合成胶原纤维，在局部淋巴因子的作用下，巨噬细胞释放生长因子，促进成纤维细胞的增生。成纤维细胞异常增殖，并转化为有收缩功能的肌成纤维细胞，细胞外基质中胶原合成与降解失衡，细胞因子的大量产生，最终由于包膜组织的异常纤维化而导致挛缩[26]。

4.1 包膜的细菌培养及常见细菌

传统的细菌培养法很难检测到包膜及假体的细菌，对包膜进行超声震荡，再将其滤液行微生物检测可以大大提高细菌培养的阳性率[27]。在对假体包膜的检测分析中，20%～60%的包膜细菌培养阳性。分离培养出最多的是以表皮葡萄球菌（以下简称表葡菌）为主的凝固酶阴性葡萄球菌[13，19，22]。另外还有痤疮丙酸杆菌、肺炎克雷白菌、大肠杆菌、非结核分枝杆菌等[22]值得注意的是，Schreml等[21]的研究发现，挛缩包膜中的细菌含量与Baker分级呈正相关。3、4级患者包膜中发现的细菌含量明显高于1、2级患者（66.7%vs0%），由此看出细菌感染与包膜挛缩的发生密切相关。

4.2 细菌生物膜与包膜挛缩

表皮葡萄球菌是包膜微生物培养最为主要的细菌。表葡菌通常定居于人体皮肤和黏膜表面，属条件致病菌，近年来，随着生物材料的广泛应用，成为医院感染的主要致病菌[28]。假体（生物材料）植入感染涉及到材料、细菌、宿主三者之间的关系。细菌通常在假体植入体内后，通过各种途径侵入并在材料表面形成微菌落，作为一个整体结构抵御各种不利因素而生存，这个细菌间相互协调形成的整体即为细菌生物膜。细菌生物膜有别于单个浮游细菌，具有高度组织化的多细胞群体结构[29]，其内的细菌能有效抵抗机体防御机制和抗生素治疗，成为生物材料感染难以控制的根源[30]。生物膜中水份含量高达97%，除生物膜包括水和细菌，同时还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营养物质、代谢产物及细菌裂解产物等，生物膜中的各种生物大分子主要包括蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质[28]。这些物质能激活机体的免疫细胞，诱导机体发生一系列炎症免疫反应，使炎症不断扩大，最终可导致机体炎症失控[29]。

临床研究提示了细菌生物膜与假体包膜挛缩之间的相关性。Pajoksd A[19]对27例患者的假体及包膜进行研究，通过肉汤培养，24例细菌培养阳性。在19例发生包膜挛缩的患者中，17例细菌培养阳性，并有14例为表皮葡萄球菌，相比另外8例没有发生包膜挛缩的患者，只有1例 细菌培养阳性，具有统计学意义（P=0.0006）。电镜扫描发现，假体表面及包膜内存在广泛的细菌生物膜。相关的动物实验也显示了相同的结论。Tamboto H等[31]为6头成年的雌性猪共植入51枚假体，在其中36枚周围接种表皮葡萄球菌，13周后取出假体及包膜检测发现，36枚接种细菌的假体表面，26枚（72.2%）形成生物膜。15枚没有接种细菌的假体有7枚发生了包膜挛缩，其中5 枚假体表面形成了细菌生物膜。31枚生物膜阳性的假体25枚发生了包膜挛缩，通过单变量分析发现，生物膜的形成使包膜挛缩率增加了4倍。 Jacombs A等[32]通过对比进行了抗生素预处理的假体与未进行预处理的假体植入后包膜挛缩的发生的实验研究发现，5头成年雌性猪植入的28枚假体中，14枚未进行预处理假体的包膜发生了3～4级的挛缩，而另外14枚通过预处理的假体则没有发生包膜挛缩（P＜0.001）。尽管所有的假体表面都有生物膜的形成，但通过预处理的假体仅有单个散在的生物膜形成，而未进行预处理的假体表面形成了大量的生物膜。Rieger UM等[22]对接受隆乳、乳房切除术后乳房重建以及放置扩张器患者的包膜观察，也得到的相同的结果，证实了细菌生物膜与包膜挛缩之间的密切关系。

5 感染的治疗及预防

生物膜的形成使游离的细菌不断地粘附在生物膜上，保护其免受环境改变的影响，防止抗生素、机体免疫系统对其杀灭、吞噬作用，并能降低自身代谢率，节省能量，改变表现型，在外界能量供给不足情况下长期存活，增强抗药性和自身毒力[15]。因此，生物膜相关性感染（亚临床感染）的诊断和治疗都比较困难。

由于生物膜相关的生物材料感染的难治性，有效的治疗通常需要去除人工材料及周围感染组织。隆乳术后再次手术最常见的指征便是包膜挛缩[33]。手术方式主要包括：部分或彻底切除假体周围包囊、包膜切开松解术以扩大假体腔隙、必要时去除假体。一般认为Baker3、4级的患者发生包膜挛缩后应该采用手术治疗取出假体。对于伴有感染的Baker1、2级的患者也应该视具体情况采取手术治疗。保留假体或假体取出后同期放置新的假体的安全性尚无定论。因此，取除假体后Ⅱ期手术放置新的假体被认为是一种比较安全而保险的方法[33]。

文献报道，利用碘伏的抑菌及润滑作用盥洗腔穴、浸泡假体能起到明显的预防感染及包膜挛缩作用[34]。但由于在《美国FDA隆乳指导手册》中指出，假体（特别是盐水假体）与碘伏接触可能导致假体破裂，2005年以后，美国FDA禁止了乳房假体和碘伏的直接接触。目前，文献报道多通过抗生素溶液、消毒剂等冲洗假体腔穴和浸泡假体的方法以及术中术后预防性应用抗生素来预防感染。Jacombs A等[32]的动物实验及Adams WP等[35]6年的前瞻性临床研究证实了对假体进行抗生素预处理的方法确实能降低严重乳房包膜挛缩（ Baker 3、4 级）的发生率。鉴于乳头是隆乳过程中最容易导致假体被细菌污染的感染源，Wixtrom等[16]建议在手术过程中常规遮盖患者乳头来降低细菌污染，减少生物膜相关的亚临床感染导致的包膜挛缩的发生。另外，避免选择乳晕切口，将假体置于胸大肌下方，也可减少对乳腺导管的损伤从而降低细菌对假体的污染。

6 小结

尽管多个临床实验证实亚临床感染（生物膜相关性感染）在包膜挛缩中起到了重要作用，但多数研究都仅限于生物膜形成引起的亚临床感染与包膜挛缩相关性的观察，而对于它们之间如何相互作用及机制仍尚未阐明，感染的预防也仅仅是应用一些简单的方法（如抗生素浸泡假体及冲洗放置假体的腔穴）抑制和杀灭细菌，减少细菌的污染。有关抗细菌生物膜形成的研究目前多局限于浮游生长方式的细菌或体外实验研究所获得的数据，不能很好地反映临床致病菌的自然情况；同时有关细菌生物膜的治疗国内外的研究也多集中在细菌聚集阶段，通过干扰基质产生阻断细菌信号的产生和传递，改变细菌生物膜内化学环境（如葡萄糖、乙醇、环境压力等）及影响其基因表达等方法，来抑制或阻断细菌生物膜的形成。因此，在临床生物材料植入造成的感染中，如何抑制或阻断生物材料表面细菌生物膜的形成，如何进一步提高生物材料的组织相容性，减少甚至消灭细菌黏附，对于乳房假体（生物材料）植入后发生感染相关的包膜挛缩的防治具有重要临床价值和意义。

[1] Moyer KE，Ehrlich HP. Capsular contracture after breast reconstruction：collagen fiber orientation and organization[J]. Plast Reconstr Surg，2013，131（4）：680-685.

[2] Bartsich S，Ascherman JA，Whittier S，et al. The breast： a cleancontaminated surgical site[J].Aesthet Surg，2011，31（7）：802-806.

[3] Marangi GF，Langella M，Gherardi G，et al. Microbiological evaluation of tissue expanders in patients who had first stage breast reconstruction[J].Plast Surg Hand Surg，2010，44（4-5）：199-203.

[4] Carlesimob，Cignaf，Finop，et al. Antibiotic therapy of transaxillary augmentation mammoplasty[J]. In Vivo，2009，23（2）：357-362.

[5] Zahavi A，Sklair ML，Ad-Ei DD，et al.Capsular contracture of the breast：working towards a better classification using clinical and radiologic assessment[J].Ann Plast Surg，2006，57（3）：248-251.

[6] 张小曼，钟红，程宁新，等.对超声检查隆乳术后包膜挛缩与假体状况的检验价值 [J].广州医药，2005，36（1）： 44-46.

[7] Eisenmann-Klein M.Mammary compliance：an objective measurement of capsular contracture[J].Aesthetic Plast Surg，2005，29（2）：124-125.

[8] 戴霞，李世荣.积雪草昔对大鼠乳房包膜形成影响的实验研究[J].三军医大学学报，2005，27（9）：878-880.

[9] Rubino C， Mazzarello V， Farace F， et al. Ultrastructural anatomy of contracted capsules around textured implants in augmented breasts[J]. Ann Plast Surg，2001，46（2）：95-102.

[10] Siggelkow W，Faridi A. Histological analysis of silicone breast implant capsules and correlation with capsular contracture[J]. Biomaterials，2003，24（6）：1101-1109.

[11] Brigitte Pittet，Denys Montandon，Didier Pittet. Infection in breast implants[J]. Lancet Infect Dis，2005，5：94-106.

[12] Behranwala KA，Dua RS，Ross GM，et al. The influence of radiotherapy on capsule formation and aesthetic outcome after immediate breast reconstruction using biodimensional anatomical expander implants[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg，2006，59（10）：1043-1051.

[13] Nahabedian MY，Tsangaris T，Momen B， et al. Infectious complications following breast reconstruction with expanders and implants[J].Plast Reconstr Surg，2003，112（2）：467-476.

[14] Vandeweyer E，Deraemaecker R，Nogaret JM，et al.Immediate breast reconstruction with implants and adjuvant chemotherapy：a good option? [J].Acta Chir Belg，2003，103（1）：98-101.

[15] 叶联华，黄云超，李高峰，等.生物材料植入后发生感染与表皮葡萄球菌生物膜[J].生物医学工程与临床，2010，14（1）：79-82.

[16] Wixtrom RN，Stutman RL，Burke RM，et al. Risk of breast implant bacterial contamination from endogenous breast flora，prevention with nipple shields， and implications for biofilm formation[J]. Aesthet Surg，2012，32（8）：956-963.

[17] Adams WP Jr.Disscusion：Subclinical （biofilm） infection causes capsular contracture in a porcine model following augmentation mammaplasty[J].Plast Reconstr Surg，2010，126（3）：843-844.

[18] 黄云超，张尔永，石应康，等.兔体内细菌对人工心脏瓣膜的黏附及清除研究[J].生物医学工程与临床，2004，8（2）：61-64.

[19] Pajkos A，Deva AK，Vickery K，et al. Detection of subclinical infection in signif icant breast implant capsules[J]. Plast Reconstr Surg，2003，111（5）：1605-1611.

[20] Pozojl，Trannv，Petty PM，et al.Pilot study of association of bacteria on breast implants with capsular contracture[J].Clin Microbiol，2009，47（5）：1333-1337.

[21] Schreml，Heinen，Eisenmann-Kleinm，et al. Bacterial colonization is of major relevance for high-grade capsular contracture after augmented breast[J].Ann Plast Surg，2007，59（2）：126-130.

[22] Rieger UM，Mesina J，Kalbermatten DF，et al.Bacterial biofilms and capsular contracture in patients with breast implants[J].Br J Surg，2013，100（6）：768-774.

[23] Prantl，Schremls，Fichtner-Feigls，et al. Histological and immunohistochemical investigations with capsular contracture after breast augmentation with smooth silicone gel implants[J]. Handchir Mikrochir Plast chir，2006，38（4）：224-232.

[24] 王春玲，邢新.肌成纤维细胞与瘢痕[J].中国组织工程研究与临床康复，2007，11（6）：1117-1119.

[25] Carlesimo B，Cigna E，Fino P，et al.Antibiotic therapy of transaxillar augmentation mammoplasty[J].In Vivo，2009，23（2）：357-362.

[26] 黎宁，李峰，陈彦伟，等.曲安奈德联合维生素E预防硅凝胶假体植入后纤维包膜再挛缩[J].中国组织工程研究与临床康复，2009，13（38）：7523-7527.

[27] 李晓平，罗盛康.假体隆乳术后包膜挛缩的微生物学实验研究[J].中国美容整形外科杂志，2012，23（8）：496-499.

[28] Qin Z，Yang X，Yang L，et al. Formation and properties of in vitro biofilms of ica-negative Staphylococcus epidermidis clinical isolates[J].Med Microbiol，2007，56（1）：83-93.

[29] Waines PL，Moate R，Moody AJ，et al. The effect of material choice on biofilm formation in a model warm water distribution system[J].Biofouling，2011，27（10）：1161-1174.

[30] Stewart EJ， Satorius AE， Younger JG，et al.Role of Environmental and Antibiotic Stress on Staphylococcus epidermidis Biofilm Microstructure.[J]Langmuir，2013，29（23）：7017-7024.

[31] Tamboto H，Vickery K，Deva AK.Subclinical （biofilm） infection causes capsular contracture in a porcine model following augmentation mammaplasty[J].Plast Reconstr Surg，2010，126（3）：835-842.

[32] Jacombs A，Allan J，Hu H，et al.Prevention of biofilm-induced capsular contracture with antibiotic-impregnated mesh in a porcine model[J].Aesthet Surg J，2012，32（7）：886-891.

[33] Handeln，Cordrayt，Gutierrezj，et al.Alonterm study of outcomes，complications，and patients satisfactions with breast implants[J]. Plast Reconstr Surg，2006，117（3）：757-772.

[34] 乔群，曾昂，王阳.隆乳术中几个值得探讨的问题[J].中国美容医学，2007，16（11）：1473-1475.

[35] Adams WP，Rios JL，Smith SJ. Enhancing patient outcomes inaesthetic and reconstructive breast surgery using triple antibioticbreast irrigation：six-year prospective clinical study[J]. Plast Reconstr Surg，2006，118（7 Suppl）：46S-52S.