姜黄素在神经疾病中应用研究进展

来要水 胡跃强 刘尊敬

（1广西中医药大学，南宁530001；2广西中医药大学第一附属医院，南宁530023 3卫生部中日友好医院神经内科，北京100029）

姜黄素在神经疾病中应用研究进展

来要水1胡跃强2刘尊敬3

（1广西中医药大学，南宁530001；2广西中医药大学第一附属医院，南宁530023 3卫生部中日友好医院神经内科，北京100029）

姜黄素是一种天然的酚性色素，随着其在抗炎、抗氧化、清除自由基以及促进神经再生等方面的深入研究，其越来越在神经疾病当中收到重视。本文就姜黄素在神经方面的实验研究及神经疾病方面的研究进展作一综述。

姜黄素；神经疾病

姜黄素（Curcumin，Cur）是从传统中药姜黄、郁金、莪术等姜黄属的根茎中提取出来的酚性色素，大量研究表明姜黄素具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、清除自由基等［1］广泛药理作用，有效成分姜黄素可通过血脑屏障，对神经系统具有很好的保护作用，能够促进神经生长，尤其是脑额叶皮质和海马区等与学习记忆相关的结构，具有明确的神经保护作用，但具体作用机制尚不清楚［2-3］。而且姜黄素是一种在动物和人体实验中尚未发现其毒性的植物化学物质［4］，因此对于在神经系统的研究具有很大的潜力。现就近年来姜黄素对神经疾病的研究进展作一综述。

1 实验研究机制

1.1抗炎作用在中枢神经系统损伤所致的炎症反应中，姜黄素对急慢性及亚急性炎症均有较强的抑制作用。有研究表明［5］姜黄素在对神经保护作用的同时，且能对MAPK通路及活化蛋白-1（acti-vator protein-1，AP-1）等转录因子的激活具有抑制作用，姜黄素是PPARγ的天然激动剂，姜黄素可能通过激活PPARγ而在脑血管病的防治中发挥作用。有研究提示PPARγ的激活能有效减轻大脑神经退行性变及炎症过程。近几年来，研究者对PPARγ和脑缺血损伤的关系进行了探索研究，并提出“PPARγ有望成为治疗缺血性脑血管病新的干预靶点”的设想［6］。随后研究发现PPARγ和脑缺血损伤存在一定的关系［7-8］，通过动物实验研究发现激活PPARγ后可以减少脑梗死体积［7］、降低脑缺血炎性反应［9-10］、改善血脑屏障的功能［11］、抑制缺血后细胞凋亡［12］。姜黄素能够激活PPARγ，同样能够抗脑缺血损伤的作用，其机制路径和激活PPARγ有关。

而Aqqarwal［13］的研究表明姜黄素的抗炎活性可比拟甾体药物和非甾体类的药物，如吲哚美辛和保泰松，且在大多数情况下是安全的，且安全性高。随后付健等［14］在对大鼠脊髓缺血再灌注损伤后的研究发现，姜黄素可抑制早期炎症反应的发生，同时对脊髓缺血再灌注损伤具有保护作用，调控Hsp70的表达可能是其作用机制之一。

1.2姜黄素的抗氧化作用近年来的研究表明，姜黄素是一种新型的抗氧化剂，可阻止丙酮痊／赖氨酸诱导的氧化应激和DNA损害，并且可抑制丙酮醛诱导的人单核细胞凋亡和活性氧的产生［15］。不仅如此，姜黄素还能减轻线粒体的氧化还原反应及呼吸功能损害，增加还原型谷胱甘肽含量，减少活性氧产生并抑制蛋白质羟化，从而减轻氧化应激反应及细胞损伤［16-17］。

1.3姜黄素的神经保护及改善记忆作用姜黄素的亲脂性特点能通过血脑屏障并与斑块结合，抑制其聚集及纤维的形成，Rathore等［18］在局灶性脑缺血／再灌注大鼠模型中的研究提示姜黄素能够有效地抑制急性损伤后氧化应激反应，减小梗死体积、病死率和降低脑组织的含水量，对神经元能够产生一定的保护作用。曹红等［19-20］对沙鼠脑缺血-再灌注模型进行研究，结果显示姜黄素能抑制海马神经元死亡、降低海马CA1区锥体细胞凋亡数量以及降低其脂质过氧化水平，提示其对神经系统疾病具有重要的治疗意义；也表明这种天然抗氧化剂可穿过血脑屏障，为其用于神经系统疾病的临床治疗奠定了基础。

张晶莹等［21］的一项研究显示姜黄素能预防或改善D-半乳糖诱导的脑老化效应，使小鼠的学习和记忆能力得到改善，说明姜黄素对AD中枢胆碱能损害具有较好的改善的作用，但其作用机制尚待进一步研究。有研究表明，姜黄素能够明显改善自然快速脑老化小鼠的学习记忆能力，小鼠海马和皮层的细胞凋亡数减少，其作用机制可能与其调节凋亡相关蛋白bcl-2与bax的表达有关［22］。王蓬文等［23］应用电子显微镜，观察β-淀粉样前体蛋白swe基因／早老蛋白1dE9基因（APPswe／PS1dE9）双转基因小鼠海马CA1区神经元以及突触的变化，研究发现姜黄素能通过增加突触、改变APPswe／PS1dE9双转基因小鼠突触等超微结构的变化，进而改善APPswe／PS1dE9双转基因小鼠的学习记忆能力。

1.4姜黄素对神经肿瘤的作用美国国立癌症研究所已将姜黄素列为第三代癌化学预防药［24］。姜黄素能够通过抑制肿瘤启动及肿瘤进展发挥抗肿瘤形成的作用，其抗肿瘤机制包括：抑制肿瘤细胞增殖、生长、生存、转移、血管形成和肿瘤侵袭等，并能抑制多条信号通路从而发挥抗肿瘤细胞增殖等作用［25］。滕达等［26］研究表明一定浓度的姜黄素能够对神经胶质瘤细胞的生长具有抑制作用，能增强γδT细胞杀伤活性。

1.5姜黄素抗癫痫作用癫痫是神经系统的常见病、多发病，而姜黄素具有的神经保护和潜在的抗癫痫作用，为下一代抗癫痫药物的开发提供了临床依据。国外有文献报道，姜黄素和双乙酰姜黄素与锰的结合物在对用海人酸（Kainicacid，KA）诱导下的癫痫动物模型中，能抑制癫痫的发作并能减少NO的生成，其机制可能是通过姜黄素的抗氧化和NO清除活性而发挥的神经保护作用［27］。随后这些研究者又发现姜黄素与锰的结合物组和双乙酰姜黄素与锰的结合物组均能够延迟癫痫发作和延长其潜伏期，并且能抑制海人酸诱导的c-jun、COX-2、BDNF和iNOS的表达；而姜黄素组不能延长潜伏期，仅能减少iNOS的表达。并发现在50mg／kg剂量下的姜黄素，不能充分有效发挥抗癫痫作用，其生物利用率不高，而与锰离子结合能提高姜黄素的生物利用率［28］。黄志凌等［29］在研究姜黄素对癫痫持续状态后海马内质网应激相关分子表达的影像中发现，姜黄素能显著增加SE后海马CA1区和CA3区存活神经元数量、减少细胞凋亡，具有神经保护作用，这可能是姜黄素发挥抗癫痫作用的重要机制。

2 临床研究

2.1姜黄素对AD的治疗阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经变性病，主要表现为学习和记忆功能进行性和不可逆性损害。目前治疗AD的西药多限于对症治疗，长期疗效不佳并且具有较大的毒副作用。Fiala等［30］的研究表明姜黄素能够改进AD患者的巨噬细胞对β淀粉样蛋白吞噬作用的缺陷，但尚需大样本研究。

2.2姜黄素对脑梗死的治疗脑梗死后由于缺血缺氧等因素脑组织中的氧自由基增加，早期的研究［31］显示姜黄素治疗能够显著的降低脑梗死病人血浆中的总丙二醛（MDA）水平，而升高血浆超氧化物歧化酶（SOD）水平，并能降低脑缺血病灶周围的氧化应激反应。

2.3姜黄素在脑出血的治疗姜黄素用于脑出血治疗的研究国内外鲜有报道。李某等［32］在姜黄素对脑出血患者自由基形成影响的研究中表明，在脑出血病人姜黄素治疗组脑水肿消退较对照组明显，血浆中SOD活性也明显较对照组高。另外，脑出血周围组织的炎症反应也是造成脑水肿加重的重要因素，而姜黄素具有抗炎作用，这也许是其治疗脑出血的机制之一，需要进一步的研究。

2.4姜黄素对脑肿瘤的治疗人脑胶质瘤是主要的颅内恶性肿瘤，其死亡率高且暂无有效的治疗和预防手段。刘特等［33］对中药姜黄素对人脑胶质瘤细胞SHG44中Bcl-2与Caspase8差异性表达和促进其凋亡的分子机制进行研究，表明姜黄素对SHG44细胞体外增殖抑制呈明显的剂量依赖性，中药姜黄素可以调控体外培养的人脑胶质瘤细胞SHG44的周期进程，诱导Bcl-2及Caspase8的差异性表达，并且具有显著抑制肿瘤细胞增殖及促凋亡的作用。

3 结语

姜黄素是姜黄属中药最重要的活性成分之一，具有活血破瘀、行气、消积和通经止痛之功效。近年来，随着现代医学对其药理学作用及机制深入的研究，姜黄素通过抗氧化、抗炎、抑制蛋白聚积、抗细胞凋亡、促进神经细胞增生等对神经保护方面的研究取得了引人瞩目的进展，然而姜黄素在对神经保护作用的具体作用靶点和途径以及临床剂型的改进和疗效尚有待于进一步探讨和进一步的研究证实。但是总的来说，其可以应用的廉价性、安全性，具有广阔的前景。

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甘草——解毒之王

【歌诀】

甘草国老解毒王，

缓和药性护肝脏，

戟芫遂藻反相向，

配合绿豆功效彰。

【释义】 甘草又名国老，其味甘，性平，生用最长于解毒，能解百药之毒以及疮疡热毒。甘草性缓和，因其性缓而能缓和诸药之偏性，还能缓急止痛，顾护肝脏之气血。甘草与海藻、京大戟、甘遂、芫花相反，临证要注意不应同用。甘草解毒效优，常与绿豆相须为用，更能取效于顷刻之间。

【药解】 甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G.inflata Bat.、或光果甘草G.glabra L.的根及根茎。生用。

性味归经：甘，平。归心、肺、脾、胃经。

功效：益气补中，祛痰止咳，缓急止痛，清热解毒。

主治：①用于解疮毒，解内科热毒，解食物毒，解药物毒，农药毒，重金属毒等。

用法用量：煎服，1.5～9g。用于解毒需大剂量使用时则根据病情酌情增加剂量。

各家论述：

1.《名医别录》：“温中下气，烦满短气，伤脏咳嗽。”

2.《本草汇言》：“和中益气，补虚解毒之药也。”

3.《本草正》：“味至甘，得中和之性，有调补之功，故毒药得之解其毒，刚药得之和其性……助参芪成气虚之功。”

【常用药类】 生姜长于解鱼、蟹之毒；重楼长于解蛇毒；土茯苓长于解梅毒；白头翁最长于解瘟疫之毒；甘草长于解百药之毒以及疮疡热毒。

【临证应用】 甘草最长于解毒，解毒谱多而广。用于解疮疡热毒，则常与地丁、连翘、等清热解毒、消肿散结之品同用；用于治疗热毒咽喉肿痛，则常与板蓝根、桔梗、牛蒡子等清热解毒利咽之品同用。此外，本品对于很多药物引起的中毒，以及重金属中毒等有很好的解毒作用，可大剂量煎汤服用，亦可配伍绿豆大剂量煎汤服用。

——摘编自人民军医出版社《临证药王歌诀》

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.08.104

1672-2779（2013）-08-0157-03

韩世辉

2013-03-24）