抗凝药物的发展方向

朱春玲

血栓(thrombus)是血成分在循环血液中凝聚后所形成的一种半固体凝块。血栓的形成可导致急性心肌梗死、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环的疾患,威胁人们的生命,其发病率和死亡率在中老年中占有相当大的比例。抗凝疗法是一种阻止血液凝固,防治血栓栓塞疾病的方法。影响凝血酶和凝血因子形成,用于抗凝疗法的药物即为抗凝药,其中最常用的是肝素和口服抗凝剂。抗凝药物防治心脑血管疾病的医疗价值和经济效益近年来都在稳步增长,此外,一些抗凝药物还可用于血液透析、小儿输血、体外循环和血液化验等的抗凝以防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭［1］。作者简要介绍有关抗凝药近年来的研究开发概况和发展方向。

1 肝素类

1.1 普通肝素(heparin) 肝素的抗凝作用是通过激活抗凝血酶Ⅲ(ATm)的作用完成的,肝素作为经典的抗凝剂应用已久,从发现至今有80余年,30年代作为一种抗凝药物开始广泛用于临床。但是肝素有一些明显的不良反应如较严重的出血、生物利用度低、个体差异大、易诱发血小板减少症等,这些不良反应严重制约了肝素的使用。总之肝素作为一传统抗凝药,其价廉疗效确切,可从多方面改造降低不良反应,提高其应用范围。

1.2 低分子肝素(LMWH) 低分子肝素是将肝素经酶解或化学降解作用而制备的,分子量一般为4000~6000,而普通肝素分子量一般为15000［2］。低分子肝素的研究与临床应用证实其能较好地克服普通肝素的一些不良反应,显示出良好的临床使用前景。与普通肝素相比,LMWH抗Xa/Ⅱa的比值高,出血危险低。由于LMWH与血浆蛋白、其质蛋白和血小板的结合低,故生物利用度较高,临床上容易预测抗凝效应,确定用药剂量。

2 口服抗凝剂(香豆素与茚二酮类)

茚二酮类药物可引起严重过敏反应,现已少用。属前一类的制剂有华法令、新双香豆素及藻酸双酯钠等［3］。目前对华法令治心血管疾病的研究较多。口服抗凝药是防治心源胜栓塞脑卒中的重要方法。华法令对有上述危险因素的房颤患者的缺血性脑卒中预防效果较好,但致老年患者脑溢血的危险性也较大,因此有必要开发研究适用于老年人的更为安全有效的抗凝药。

3 抗凝血酶(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)

AT－Ⅲ主要由肝脏合成,可直接抑制凝血酶因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa及Ⅻa等凝血因子,是凝血过程的重要抑制物［4］。近年来,浓缩抗凝血酶制剂已从正常人血浆中成功制备并逐渐应用于临床［5］。抗凝血酶制剂除具一般抗凝剂作用外,还可治疗遗龄锥抗凝血酶缺乏症等。作为一种强抗凝剂,其监测方法简单,剂量容易掌握,出血等不良反应小,是极具潜力的抗凝药物,具有广阔的应用前景。

4 非肝素糖受聚糖类抗凝剂

4.1 硫酸皮肤素MF701 MF701是Mediolanum公司开发的一种天然源氨基葡聚糖；可增强专门抑制凝血酶的肝素辅助因子Ⅱ的作用。意大利Perugia大学医院的一项包括126名髋骨骨折患者的研究首次提供了这种药物抗血栓形成安全有效的证据［1］。它有一点优于其它有效抗血栓形成药,即未任何明显的诱导出血作用。MF701作为一种较为安全的抗凝药,有一定的开发前景。

4.2 Danaparoid Sodium(商 品 名 Orgaran)Orgaran是一种与肝素成分不同的类肝素,系从猪肠黏膜中提取,成分为硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素及少较低分子量肝素,其抗因子Xa作用比抗凝血酶作用更大,在标准剂量下其引起出血的并发症可能较少。1992年首次在荷兰上市,1993年8月在英国上市［6］。目前国内有关研制Orgaran的报道较少,可考虑对其进行研究开发。

5 其它抗凝剂

5.1 水蛭素(Hirudin) 早在1881年就发现了水蛭素,70年代初确定水蛭素是凝血酶的特异性抑制剂,80年代确定了水蛭素的氨基酸顺序。直到近年来通过基因工程技术获得较大量的重组水蛭素,使水蛭素的开发研究得到了迅速发展。与肝素相比,水蛭素具有以下优点：①抑制凝血酶Ⅲ作为辅助因子,可在缺乏抗凝血酶Ⅲ的病人中使用；②不被肝素的蛋白结合；③有效浓度比肝素低；④对流动相和结合于血栓上的凝血酶都可抑制；⑤出血不良反应小,且无过敏反应和免疫原性,无毒性反应。

5.2 蛋白C(Protein C) 蛋白C是70年代发现的,是存在于人及动物血浆中由肝脏合成的一种蛋白质。血液中的蛋白C通常是以无活性的前体存在,受到某些因子的激活后,转成有活性的蛋白C,其最主要的生物学活性是抗凝作用。蛋白C有望成为一类新型抗凝药,但还需对蛋白C进行化学修饰工作以提高其稳定性及延长作用时间。

6 讨论

纵观抗凝药物的发展史,今后抗凝药物的研究方向应定位于疗效明确、具抗凝作用的同时可避免引发血小板减小、影响凝血因子等不良反应、生物利用度高、成本低的一类药物的开发。近二十年,国内外对抗凝药的研究开发十分活跃,进展也很迅速,但就此类药物开发的深度、广度和速度而言,我国的开发水平还处于相对落后阶段。对国内抗凝血药的开发,提出以下建议：①开发新药应着重考虑填补国内空白,并加强信息交流,避免重复工作；②对许多疗效明确的老药可通过化学结构修饰、提取方法改进以减小不良反应、节省原材料；③从药剂学方法上考虑对某些抗凝药改进剂型,提高生物利用度,增大适用范围。

［1］殷倪,许白.抗血栓药物的研究进展.中国医药情报,1995,1(3):153.

［2］贺全仁,姚银秀.缺血性脑血管病的抗血栓治疗研究进展.中国临床药理学杂志,1996,12(4):236.

［3］赵维莅.抗凝血酶制剂的临床应用.国外医学输血及血液分册,1999,22(2):90.