硼替佐米治疗多发性骨髓瘤致晕厥1例

侯俊杰 王喜立 康丽花 宋艳秋 (吉林省人民医院肿瘤生物治疗中心，吉林 长春 3004)

1 病历资料

患者，男，65岁，因倦怠、乏力半年，右侧髋关节疼痛1个月，于2010年10月7日入院。既往原发性高血压病史约10年，血压最高160/100 mmHg，行饮食及口服氨氯地平片控制，血压维持在130～140 mmHg/80～90 mmHg，否认其他疾病。体检:体温 37℃，脉搏 80次/min，呼吸 16次/min，血压 140/90 mmHg。神智清，中度贫血貌，未触及皮下包块，胸骨压痛阳性，胸腰段椎体叩击痛阳性，肝脾肋下未及，双下肢活动不受限。实验室检查:血常规:红细胞2.67×1012/L，血红蛋白73 g/L，血小板:130×109/L;肝功能:球蛋白66.7 g/L;肾功能:尿素氮、肌酐及尿酸正常。免疫球蛋白定量:IgA 58.9 g/L、IgG 6.65 g/L、IgM 0.212 g/L，β2微球蛋白4.51 mg/L;血清游离轻链:KAP轻链16.26 mg/L、LAM轻链156.25 mg/L;血清蛋白电泳可见单克隆峰;24 h尿轻链定量:尿KAP轻链23.1 mg/24 h，尿LAM轻链22.05 mg/24 h;血清免疫固定电泳:IgA阳性，LAM轻链阳性;于我院行骨穿结果示:原+幼稚浆细胞占58%，成熟红细胞成缗钱样排列;染色体:58，XY，+X，+2，+3，+5，+6，+7，+8，+10，+15，-19，+der(19)t(15;19)(q;q)x3，der(22)，(13;22)，+mar〔9〕/46，XY〔3〕;免疫分型:为异常浆细胞;FISH:提示1q21扩增。腹部彩超:脂肪肝，未见肝脾肿大;肺部CT:右肺下叶少许炎变;部分胸椎椎体内可见小类圆形低密度阴影。心电图正常，心脏彩超:各房室内径大小、室间隔及左室后壁厚度正常，二尖瓣及三尖瓣轻度反流;头部核磁:脑内多发腔隙性脑梗死;髋关节MRI检查示:扫描范围内骶骨、骨盆、双侧股骨头、股骨颈及股骨干广泛异常信号;双侧髋关节腔积液。明确诊断为多发性骨髓瘤Ⅲ期A(IgA-LAM轻链型)。于2010年10月12日给予VD单周方案化疗(硼替佐米2.4 mg d1、8、15、22;地塞米松 20 mg d1、2、8、9、15、16、22、23)，用药过程中患者髋关节疼痛逐渐减轻，复查血常规提示Hb 86 g/L，较入院时明显升高，提示治疗有效。于第一疗程中单周化疗第3周结束后5 d，患者站立后出现一过性意识丧失、伴大汗、面色苍白，无抽搐，测血压 90/55 mmHg，明确诊断为“晕厥”〔1～3〕，给予查心电图:窦性心律;脑彩超:TCD未见异常;颈部血管彩超:颈动脉超声未见异常。排除心源性及神经源性晕厥，考虑为硼替佐米所致的血管迷走性晕厥，给予补液等对症治疗后好转，于VD单周方案第4周化疗时，患者应用硼替佐米后约90 min，患者收缩压下降约30 mmHg、舒张压下降约20 mmHg，出现头晕、心悸表现，立即给予持续补液1 500 ml/d，直至停用硼替佐米后2 d，停用补液，患者血压不再下降。于2010年12月9日年入院后查免疫球蛋白定量示IgA 6.96 g/L，IgG为6.05 g/L，IgM 0.553 g/L，β2微球蛋白2.20 mg/L;血清免疫固定电泳LAM轻链阳性，IgA阳性;骨穿:幼稚浆细胞占3%;血常规、肝肾功能、离子未见异常。患者无四肢麻木感及跳痛感，无浮肿，故患者第1疗程化疗结束后疗效评价为PR，继续原方案化疗，化疗期间给予补液并监测血压，血压维持在100～110 mmHg/70～80 mmHg之间，无头晕、心悸等表现，亦无晕厥发生，应用硼替佐米化疗结束后2 d，停止补液，血压可自行维持在110～120 mmHg/70～80 mmHg，患者规律完成3疗程化疗后，多发性骨髓瘤治疗疗效评价达到CR，第4疗程结束后疗效评价为维持CR，患者停用降压药情况下血压维持在100～110 mmHg/70～80 mmHg，直至今日。

2 讨论

晕厥是突然发作的意识完全丧失，一般持续几秒钟至几分钟自行恢复的无神经定位体征的一组临床表现〔1～3〕。晕厥病例占全部住院病人的1～6%，占急诊晕厥病人的66%〔4〕，女性发病率约3.5%，男性发病率约3.0%〔5〕。分为血管迷走性晕厥、心源性晕厥、神经源性晕厥及其他。美国Savage等〔5〕医生自Framingham研究发现大约一半病例不能作出明确诊断。在已做出诊断的病例中接近60%属于血管迷走神经性晕厥〔6〕。而根据患者病史、体格检查及用药后的临床表现支持患者出现晕厥及持续低血压为硼替佐米引起交感神经活性减低，迷走神经活性增强，导致外周血管扩张，血压下降和(或)心率减慢，心排出量减少，大脑骤然缺血，发生晕厥，此即经典的Bezold-Jarisch反射〔7〕。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸盐类似物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂，通过与酶的活化位点紧密结合来特异性、选择性地抑制蛋白酶体，因此是一种选择性细胞毒药物，2003年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于复发、难治性多发性骨髓瘤(MM)的治疗。研究已证实，硼替佐米相关的不良反应可以预见和控制，其最常见的不良反应是乏力、便秘、血小板和中性粒细胞减少以及外周神经炎等，关于硼替佐米治疗MM诱发晕厥的病例国内外少见报道，而晕厥发生后，原发性高血压病康复者未见报道。硼替佐米作为一种新型的靶向治疗药物，为MM的治疗带来希望，且以硼替佐米为基础的化疗方案已经成为骨髓瘤化疗的一线方案。该病例为患者于累积用药后突然出现血压下降，并伴大汗、面色苍白等自主神经兴奋表现，当时行心电图、心脏彩超、脑彩超未见典型异常表现，且出现晕厥为应用硼替佐米后90 min，而血压复升出现在停药后1 d，与硼替佐米在体内的药物浓度高峰及药物半衰期(硼替佐米半衰期为9～15 h)出现的时间吻合，即药物作用期患者血压下降，半衰期后血压逐渐复升，且每个疗程化疗均出现上述表现，需要补液维持血压，以上支持药物原性诱导的晕厥。本例患者应用硼替佐米治疗MM疗效显著，但出现晕厥，并使得原发性高血压病康复，我们认为可能与硼替佐米具有神经毒性，部分性损伤肾交感神经有关〔8〕，影响自主神经系统功能，阻断压力感受器反射弧的某一部分使周围血管张力不能随体位改变而变化。这提示我们用药期间，首次用药应注意监测患者血压，尤其患者存在高血压病史者，容易忽视用药后可能出现相对低血压的表现;患者出现此类晕厥可能发生跌倒，从而致伤、致残，给患者带来危害，同时亦可导致医疗纠纷的发生，应给与重视，但这并不是停药的必要条件，在严密的血压监护下，维持有效循环血量，仍可以顺利完成化疗，使患者获益;另外，任何事物都具有两面性，硼替佐米的神经毒性启发我们通过药物阻滞肾交感神经可能永久性治愈部分高血压病。

总之，硼替佐米可以导致严重的血压下降，甚至引起晕厥，对老年患者极容易诱发心脑血管意外，临床医生在用药过程中应高度警惕。在临床实践中该药的疗效不断被证明，其严重不良反应也不断被发现，使医疗工作者对其的认识不断完善，这便于对不良反应防患于未然，也利于老药新用的开发。

1 Strickberger SA，Benson DW，Biaggioni I，et al.AHA/ACCF scientific statement on the evaluation of syncope:from the american heart association councils on clinical cardiology，cardiovascular nursing，cardiovascular disease in the young，and stroke，and the quality of care and outcomes research interdiscipli-nary working group;and the american college of cardiology foundation:incollaboration with the heart rhythm society:endorsed by the American Auto-nomic society〔J〕.Circulation，2006;113:316-27.

2 Brignole M，Alboni P，Benditt DG，et al Guidelines on management(diagnosis and treatment)of syncope-update 2004.Executive summary〔J〕.Eur Heart J，2004;25:2054-72.

3 Brignole M，Alboni P，Benditt D，et al.Guidelines on management(diagnosis and treatment)of syncope〔J〕.Eur Heart J，2001;22(12):1256-306.

4 Brignole M，Menozzi C，Bartoletti A，et al.A new management of syncope:Prospeetive systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals〔J〕.Eur Heart J，2006;27(1):76-82.

5 Savage DD，Corwin DL.Epidemiologic features of isolated syncope:the Framingham study〔J〕.Stroke，1985;16:626-9.

6 FurlanR，Perego F，Colombo S.Baroreflex regulation of sympathetic nerve Aetivity inpatients with vasovagal syncope〔J〕.Circulation，2003;1;107(12):1620-5.

7 Mark AL.The Bezold-Jarisch reflex revisited:clinical implications of inhibitory reflexes originating in the heart〔J〕.J Am Coll Cardiol，1983;1(1):90-102.

8 杨 宁，程康安，李拥军.去交感神经支配术与高血压〔J〕.介入放射学杂志，2012;6(21):441-6.