糖尿病视网膜病变的病理机制和新型药物研究进展

祝 伟 苏冠方 王晨光 刘 鑫 (吉林大学白求恩第二医院，吉林 长春 130041)

目前全球糖尿病视网膜病变(DR)患者约9 300万，其中增殖性DR(PDR)患者1 700万，糖尿病性黄斑水肿患者2 100万，威胁视力的DR患者2 800万〔1〕。DR属于糖尿病引起的微血管病变，是一种涉及多种细胞、分子的非常复杂的视网膜疾病。目前已经证实，糖尿病可以损害所有主要的视网膜细胞，如上皮细胞，Muller细胞，神经节细胞和色素上皮细胞，这一过程是由多种因子参与的复杂病理过程，目前其机制未完全阐明，治疗方法也在不断探索中。进一步阐明DR的发病机制以期早期诊断和早期治疗是眼科医生的首要任务之一。本文对目前DR的发病机制以及治疗方法研究进展作一综述。

1 DR病理机制

1.1 非酶糖基化作用 糖尿病患者由于长期体内高糖环境的刺激，葡萄糖与蛋白质或脂质结合，经过缓慢而复杂的重新排列，变成了不可逆性的晚期糖基化终末产物 (AGEs)〔2，3〕。许多研究提示在糖尿病血管病变中，血清AGE的水平与DR的发病率相关。糖尿病患者AGEs的加速产生可以导致高交联长寿命的蛋白质的硬化和血管功能丧失。此外AGEs与细胞表面的AGE受体 (RAGE)结合可以介导胞内信号传导，氧化应激，以及前炎症细胞因子和前巩膜细胞因子，蓄积的AGE使视网膜毛细血管周细胞的表面RAGE表达上调，二者的结合增加，细胞的氧化应激性损伤增加，激活了核转录因子NF-κB，引起周细胞的选择性丧失，促使糖尿病视网膜病变发生和发展〔4〕。

1.2 蛋白激酶C β1/2(PKCβ1/2) 糖尿病患者血糖介导的PKC β1/2的激活通过二酰基甘油(DAG)引起内皮细胞渗透性和收缩性改变、细胞外基质蛋白变化、血流动力学变化、VEGF表达变化及胞内信号转导变化〔5，6〕。高糖环境介导的 PKC β1/2的激活同样被认为是引起毛细血管周细胞减少的因素之一。PKC的激活可引起细胞改变、基底膜增厚、视网膜血管渗透性增强、血流动力学改变以及新生血管形成。

实验表明，高糖环境下，血管组织中PKC活性及其激活剂二酰甘油浓度均会升高。高糖环境下，血管组织主要激活的蛋白激酶亚型是PKC-β，是 VEGF的一种重要的信号成分，在调节内皮细胞渗透性方面起重要作用。由于PKC参与多种细胞水平的生理生化过程，选择性抑制β1/2亚型可以阻止和逆转糖尿病视网膜病微血管并发症的发生及视网膜缺血导致的新生血管形成，并可抑制由于VEGF导致的视网膜渗漏和内皮细胞生长，已经有相关临床试验证实上述研究〔7〕。

1.3 炎症 最近许多研究提示，局部的炎症反应在糖尿病视网膜病变的发病过程中起到重要的作用，但DR的炎症并不像葡萄膜炎等产生显著的炎症反应〔8〕。这与很早人们就观察到的使用阿司匹林等抗炎药物治疗风湿病的患者罹患DR的风险较低的情况相吻合。血清中前炎症细胞因子、黏附分子以及免疫细胞的激活对于增强免疫应答起到了重要的作用。这种作用还引起了DR患者眼底的血管系统的早期特征性变化，如白细胞滞留和增加的VEGF导致的血管渗透性的改变。白细胞的滞留，可以导致毛细血管闭塞，血流减少甚至消失，这种作用很大程度上影响了DR患者的预后〔9〕。

1.4 多元醇旁路 在细胞中正常有很少一部分葡萄糖是通过多元醇途径代谢的，而糖尿病患者通过这条途径代谢的葡萄糖增加。大致过程是，首先由醛糖还原酶将葡萄糖变为山梨醇，然后由山梨醇脱氢酶将其变成果糖。在细胞中过多累积的山梨醇被认为是导致DR患者视网膜细胞损害的首要因素〔10〕。山梨醇旁路的激活引起许多生物学效应，如氧化应激、PKC的激活和AGE的积累，并且可以产生VEGF〔11〕。基因多态性研究证实，醛糖还原酶(AR)与DR之间存在关联〔12，13〕。实验研究表明，AR的抑制剂法地司他有抗氧化应激作用和抗VEGF，从而可以明显阻断AR的作用并预防糖尿病的眼部并发症〔13〕。然而，在DR发病中醛糖还原酶的具体作用仍然存在争议。此外，有基因多态性研究显示相对于醛糖还原酶，山梨醇脱氢酶与DR之间存在更密切的联系〔14〕。

1.5 生长因子

1.5.1 胰岛素样生长因子(IGFs) 可由体内大多数组织产生，在细胞生长、分化和变形中起重要的作用。PDR患者玻璃体和血清中IGF-1水平明显增高。近年来，对于生长激素和IGF轴在视网膜病变中的作用机制的研究逐渐增多，目前IGF-1在DR中的确切机制仍未明确，但有临床研究证实，降低体内血清IGF-1的水平是治疗早期DR的有效方法〔15〕。

1.5.2 血管内皮生长因子(VEGF) 是在视网膜缺血时产生的一种可溶性的血管生长因子，特异性地作用于血管内皮细胞VEGF受体，对血管再生和血管渗透性增加起到重要作用。视网膜缺血加重时，视网膜色素上皮细胞、神经节细胞合成和分泌VEGF增加，使玻璃体VEGF含量增加。颜华等人研究发现，VEGF含量的增加促进了视网膜新生血管的生长，从而加重了PDR的进展〔16〕。通过激光治疗，可以降低DR患者 VEGF水平〔17〕。动物实验表明阻断VEGF可以预防小鼠的增生性视网膜病变的进展〔18〕。

1.5.3 转化生长因子-β(TGF-β)TGF-β主要由 T淋巴细胞产生，是细胞增殖分化的重要调节因子，可从外周循环招募、活化单核细胞，促进单核细胞参与血管生成，在伤口愈合、肿瘤生长及炎症中发挥重要作用。van Geest等〔19〕检测牛视网膜血管细胞在TGF-β1刺激下引起的信号转导，提示 TGF-β通过与视网膜血管细胞尤其是周细胞上 TGF-β受体结合引起毛细血管基底膜增厚，从而在临床前期DR中发挥作用。

1.6 氧化应激 视网膜是富含多种不饱和脂肪酸的组织，具有较强的葡萄糖氧化和氧的摄取能力，糖尿病时视网膜容易受到氧化应激损伤。高糖环境可以引起线粒体活性氧(ROS)产生过多，当ROS产生和细胞利用抗氧化剂去除或中和ROS的能力之间失去平衡时就产生了氧化应激，是导致包括DR在内的多种糖尿病并发症的病理过程之一〔20〕。现已明确，糖尿病与ROS过度产生和抗氧化酶减少有关〔21〕。同时，ROS的产生可以引起其他许多病理性代谢旁路，如PKC β1/2，己糖胺旁路激活，以及 AGEs的生成〔22〕。

1.7 肾素-血管紧张素系统(RAS系统)RAS系统是调节血压和体液的平衡的重要因素，研究表明糖尿病患者的RAS系统遭受损害〔23〕。视网膜中，所有RAS系统的组件都得以表达，如肾素、血管紧张素转化酶(ACE)和血管紧张素的受体〔24〕。视网膜中ACE表达的增加，对视网膜血管产生损害，这种作用与全身血压无关，而且在视网膜病变的动物模型中，利用莱诺普利或氯沙坦可以阻断新生血管的产生〔25〕。

1.8 血流动力学改变 有研究提出血管自动调节作用的缺失和视网膜血流量的增加是DR发生和发展的潜在机制〔26〕。DR眼视网膜毛细血管内皮细胞可以在高糖环境刺激下发生一系列的病理改变，早期毛细血管扩张伴血流增加，随着持续的高血糖和AGE的积累，毛细血管内皮细胞功能紊乱，出现血管管径扩张，张力下降。彩色多普勒血流成像技术可以监测糖尿病患者眼动脉及视网膜中央动/静脉血流动力学变化，动态观察视网膜血供情况，及时发现视网膜病变，特别是视网膜中央静脉血流速度的改变往往发生在视网膜病变之前，同时提示检查视网膜中央静脉血流速度变化不仅能反映糖尿病视网膜病变的程度，还可判断疾病进展和预后〔27〕。

2 治疗方法

根据DR的病理生理机制研发的多种药物已经在动物实验和临床试验中证实有很好的效果，这些药物治疗与激光治疗和玻璃体切割术相结合会取得更好的疗效。

2.1 蛋白激酶C β抑制剂 鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)是一种特异性的PKC β1/2抑制剂，目前在临床上试用于对DR的治疗，特点是耐受性良好且口服有效，并且可以使糖尿病视网膜病变患者视网膜血管血流趋向于正常〔28〕。临床试验证实，鲁伯斯塔并不能预防DR的进展或者替代激光治疗，但可以显著减少视力丧失的发生。鲁伯斯塔的作用受血糖的影响较大，在糖化血红蛋白HbA1c浓度超过10%的患者，效果更加明显〔29〕。PKC-DRS2经过一项36个月的大规模多中心随机安慰剂对照Ⅲ期临床试验研究，报道了鲁伯斯塔在3年内可以使持续缓慢的视力下降减少40%〔30〕。虽然鲁伯斯塔是一种耐受性良好的药物，副作用较少，但尚需要进一步的临床试验后才能供临床使用。

2.2 抗炎药物 虽然很早就发现阿司匹林等非甾体抗炎药物可以减少DR的发病率，但是单纯使用阿司匹林并不能作为有效的预防和治疗DR的药物〔31〕。动物实验发现非甾体抗炎药可以显著降低周细胞的丢失以及白细胞堆积〔32〕。奈帕芬胺滴眼液在许多糖尿病性视网膜病变的患者中都有良好的效果〔33〕。

玻璃体腔内注射皮质类固醇，可以减轻炎症、血管渗漏以及VEGF的表达，减轻黄斑增厚并可以改善视力〔34〕。一项研究证实玻璃体腔注射曲安奈德(IVTA)可以减少白内障、青光眼、眼内炎等眼部并发症〔35〕。增生性糖尿病视网膜病变玻璃体切除时注射曲安奈德能够加玻璃体皮质的可视性，使视网膜前膜的剥离更安全有效，减少术中视网膜破裂风险，且术后没有与之相关的严重不良反应〔36〕。

局部使用TNF-α拮抗剂用于治疗DR同样有效。ESBA105是抗TNF-α完全人源性单链抗体片段系列药物中的佼佼者，可以局部给药。这种抗体首先用于动物模型，已经显现出其在所有眼组织中的治疗浓度〔37〕。

其他类型的药物，如英夫利昔单抗，这种抗体可以改善视敏度并减小黄斑厚度〔38〕。但其应用安全性还需要进一步通过Ⅳ期临床试验来确定，副作用需要长期观察。

2.3 菲诺贝特 菲诺贝特是一种调脂药，通常用于治疗高脂血症，除此之外，还可用于2型糖尿病患者眼部并发症的治疗，其作用机制有激动PPAR-α受体，抑制新生血管生成;降低甘油三酯从而阻止血管内皮细胞间黏附因子的表达减少单核细胞浸润，减轻炎症损伤;改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化应激等。研究发现，菲诺贝特可以减少应用激光治疗糖尿病视网膜病变的需求〔39〕。研究发现，相对于单纯使用辛伐他汀，如果用菲诺贝特治疗2型糖尿病患者，可以使其糖尿病视网膜病变的发病几率减少40%〔40〕。

2.4 血管内皮生长因子拮抗剂 目前，贝伐单抗、哌加他尼钠、兰尼单抗等血管内皮生长因子抑制剂已经被测试用于治疗DR的潜在效果。目前的临床实验结果证明了抗血管内皮生长因子在糖尿病性视网膜病变和PDR中的作用〔41，42〕。由于贝伐单抗相对价廉，临床试验数据较多，将其作为玻切术前的常规附加治疗手段已经获得了很多益处。术前行玻璃体腔内注射贝伐单抗治疗有利于缩短手术时间，减少术中渗血和术后出血，预防再出血，加速玻璃体清洁，减少新生血管形成〔43〕。

美国白内障与屈光手术协会(ASCRS)2012年年会上，2项临床Ⅲ期试验结果显示，在糖尿病性黄斑水肿患者中，抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体兰尼单抗能维持并改善视力，对视网膜解剖结构也有保护作用。在这2项研究中，受试者平均年龄67岁。随访2年结果显示，不论是0.5 mg还是0.3 mg兰尼单抗组，受试者的视力均优于安慰剂组，兰尼单抗组受试者的视力改善速度也较快，注射7 d后即有改善作用。此外，兰尼单抗的耐受性较好，但脑卒中和其他原因死亡风险略高于对照组〔44〕。

考虑到频繁的玻璃体内注射药物会引起葡萄膜炎、白内障、视网膜脱离以及眼内感染等局部并发症，也可能存在由于全身吸收引起的不良反应。有研究表明，玻璃体内注射贝伐单抗并未增加药物相关性眼病和全身不良反应的比率，短期应用具有安全性，但远期安全性需要进一步充分评估〔45〕。

2.5 RAS系统抑制剂 以RAS系统为治疗靶的药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARBs)，临床试验取得了良好效果〔46〕。最近有学者通过试验对比分析ACEI和ARBs在血压正常患者的应用效果，以阐明其对于视网膜病变的保护和预防作用，结果显示ACEI对于减缓DR的发展是有效的，但ARBs类药物如氯沙坦可能对于这种作用更加有效〔47〕。这项研究强调了RAS阻断剂在NPDR或早期视网膜病变患者的重要意义，并且可以为将来DR的预防提供新的方案。

2.6 非酶糖基化抑制剂 糖基化终末产物(AGEs)的抑制剂及其受体(RAGE)的拮抗剂对于防止DR发生具有显著的意义。实验研究证实，氨基胍(匹马吉定)可以阻断AGE的产生，从而预防糖尿病小鼠的视网膜病变样的变化如周细胞丢失和非细胞性血管生成〔48〕。然而，由于这种药物的对肝肾和消化系统的毒性，限制了其临床应用〔49〕。RAGE拮抗剂和重组可溶性RAGE(sRAGE)是公认的RAGE阻断剂，封闭了细胞膜上的RAGE从而使其不能与AGEs结合。肝素是一种阴离子聚合体，可以封闭单核细胞表面的RAGE，抑制单核细胞受AGEs刺激产生TNF-α和IL-10的过程，可对AGEs引起的病理变化有阻断作用，但目前尚无有力证据证实其对于DR的治疗作用。

2.7 综合疗法 例如综合使用激素和抗VEGF药物，贝伐单抗，已经在对于激光治疗无效的患者表现出良好的治疗效果〔50〕。许多临床试验已经正式综合使用抗VEGF药物和激光治疗，比单纯使用激光治疗对于视力改善更有帮助〔51〕。更多的综合疗法的临床试验正在进行中。

3 结语

DR作为使人群致盲和视力下降的首要因素，仍然是摆在医学界面前的一个难题。DR发病机制和治疗药物目前虽然已经做了许多创新性的研究，如视网膜干细胞的研究等，但仍需要进一步探索。随着科技的发展，新的治疗方法和治疗途径有可能取代目前的基本治疗，取得更好的治疗效果和更少的副作用。未来，随着基础和临床研究的不断深入，必将为DR的防治带来更光明的前景。

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