脂肪肝供肝的研究现状

杨和君 吕立志*

（1 安徽医科大学，安徽 合肥 230000；2 解放军南京军区福州总医院肝胆病中心，福建 福州 350025）

脂肪肝供肝的研究现状

杨和君1吕立志2*

（1 安徽医科大学，安徽 合肥 230000；2 解放军南京军区福州总医院肝胆病中心，福建 福州 350025）

过去 20年，由于肝移植技术的进步及手术适应证范围的扩大，供肝严重短缺的情况随之而来，导致边缘性供肝的使用成为一个重要的解决途径。临床上脂肪肝作为边缘性供体越来越多被应用，对于脂肪变性程度量化评估，目前仍缺乏一个可靠和可重复性的方法，如何正确选择使用脂肪肝供肝和降低由此带来的不良后果的措施仍是肝移植研究的重点方向。

肝移植；脂肪肝；供肝

由于缺乏供肝导致的待肝移植患者在等待肝源过程中的病死率的增加，引起了人们对边缘性供肝的重视。边缘性供肝中脂肪肝是最常见情况之一，而其中主要原因是与非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的患病率增加有关。在西方国家，脂肪肝是慢性肝病最常见的原因，见于高达30%的人群，和70%～80%的肥胖人群。Petrowsky等在一项涉及73例一系列的肝切除术回顾性研究表明，约50%患者存在不同程度的肝脂肪变性[1]。另外在国外一系列上世纪90年代死亡供体的分析研究中，肝细胞脂肪变性已高达30%[2-4]。NAFLD的危险因素包括糖尿病、肥胖、高三酰甘油血症，及久坐不动的生活习惯。NAFLD包括简单的无症状的脂肪堆积在肝细胞的单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），及相关肝纤维化及肝硬化。总之在供肝的选择上经常遇到脂肪肝的问题。脂肪肝程度的评估方法以及如何正确选择使用脂肪肝供肝和降低由此带来的不良后果的措施仍是肝移植研究的重点方向，本文将对脂肪肝研究的进展作一综述。

1 脂肪肝：定义和类型

脂肪肝定义：是由于各种原因引起肝细胞内脂肪蓄积过多，脂质储存量超过肝湿重5%。脂肪变性评估主要从定量和定性两方面。定量评价的基础上胞浆内含有脂肪空泡肝细胞所占肝细胞总数百分比，目前临床的分级通常分为轻、中、重度三级，分别为百分比低于30%，在30%至60%，或超过60%的肝细胞胞浆内含有脂肪空泡。此外，脂肪浸润定量分为两大类，大泡性肝细胞脂肪变性（Macrosteatosis MAS）和小泡性肝细胞脂肪变性（microsteatosis MIS）。MAS的特征是，脂肪空泡占据了细胞质大部分空间，细胞核被挤到边缘。此类型最常见病因如肥胖，糖尿病，高脂血症，和酗酒。在MIS肝细胞的细胞质中含有多个微小的脂质囊泡，且没有细胞核的移位。主要病因与线粒体破坏相关，如严重病毒、毒素或药物引起的损伤，败血症和某些代谢障碍。另外存在于脂肪变性供肝其他组织病理特征应仔细评估，包括炎症、纤维化和气球样变。事实上单独MAS是少见的，最常见的是MAS和MIS不同程度同时出现。

2 供肝脂肪变性程度的评估

临床上评估供体肝脏脂肪变性的程度往往是困难的，最初的评估首先基于外科医师的临床判断，主要靠取供肝时视诊及触诊，例如颜色和质地。然而评估标准判断主要依靠的是外科医师的经验，因此仍然是主观的。而德国的一项研究分析也指出，在脂肪变性评估中无论是术前超声检查还是术中术者判断都不是可靠的。CT或MRI等影像学技术可以帮助作一个比较客观的评估肝脏脂肪变性，但很少能在取供肝前被施行。

目前评估肝细胞脂肪变性金标准仍是依靠组织病理学检查。尽管有这种普遍共识，但欧洲的调查表明，肝移植术前行肝活检检查极少[5]，在器官共享联合网络（UNOS）记录中只有23%的肝脏移植手术受者供肝在术前行供肝活检检查。在英国有一半的移植外科医师从来没有综合肝活检结果到他们的决策过程中[6]。在某些中心的方案中放弃可能潜在的供肝时才考虑肝活检[5，7，8]，另一种策略，在取肝时怀疑脂肪变性时，38%的英国肝移植医师，47%在美国移植医师进行的组织学检查[6]。除了不同的做法，活检程序本身，也影响肝脂肪变性的组织学评估。染色技术可以影响检测脂肪变性和分级。取样大小及部位，导致可能与局灶性脂肪变性或肝脂肪缺失混淆。在此背景下，Frankel等尸检研究表明，从相反肝叶第二活检提供更准确的信息，由于肝脏内的脂肪分布的异质性。左，右叶两次肝活检来预测整体肝脏组织学特点更佳（Spearman相关系数0.95）[9]。此外，最近的一项研究证实，H＆E冰冻切片染色检查高估MIS，但低估了MAS相比。[10]。

除了所使用的染色技术，病理科医师的评估存在观察者间的变异。为了尽量减少这种观察者间的变异，计算程序的应用已经发展到更客观的量化脂肪变性细胞在切面比例[11]。然而，这些定量方法仅提供脂肪总量的信息，而没有肝脏脂质的化学成分上的任何数据。因此，需要新颖的和客观的测量工具，如有研究报道肝活检样本X-6和X-3脂肪酸的比例和前列腺素水平，可能帮助预测中的再灌注损伤的大小，但仍需进一步研究证实。

3 在脂肪肝移植再灌注损伤

实验研究表明，不同程度的肝细胞脂肪变性都能增加再灌注损伤。Ijaz等关于伴有脂肪肝与正常的小鼠实验研究表明肝动脉血流和微循环有明显受损[12]，在人类肝移植，肝脏微循环也显著改变脂肪与正常供肝相比[13]。这可能与脂肪在肝细胞内聚集，引起细胞体积增大，部分或全部阻塞了肝血窦，增加了血流阻力，造成脂变肝细胞相对缺血。其他机制如在热缺血及冷保存过程中的乏氧代谢，高能磷酸化合物分解导致大量乳酸生成，另外冷保存阶段脂肪肝细胞能量物质大量丢失，再灌注阶段再生和存储ATP能力下降，这些都是脂肪肝易受缺血损伤的原因之一。以及肝血窦内皮细胞受损，影响质膜流动，引起红细胞黏附及Kupfer细胞激活，产生大量细胞因子；细胞受损甘油三脂及游离脂肪酸释放，激活了磷脂酶和脂质过氧化反应，使氧自由基大量产生，进一步增加了肝细胞受损[14]。受损的微循环的水平也可能是胆道系统血供水平的一个决定性因素。因此，中度至重度MAS被认为是移植术后胆道并发症的一个重要危险因素[15]。

4 移植后早期结果的影响

越来越多的来自临床与实验观测证据表明，脂肪变性的肝移植增加术后并发症，如ICU停留时间、住院时间延长，原发性移植肝功能障碍和无功能的发病率上升，和住院费用增加。然而，虽然一般一致认为，轻度脂肪变性（＜30%）导致轻微的移植损伤，脂肪变性程度较高的（＞30%）或类型的脂肪的相关性研究结果报道不一致。例如，中度的脂肪变性（30%～60%）移植物术后原发无功能发生率在0%和75%之间的范围内。

Busutti等报道如果没有其他供受者危险因素存在，轻度脂肪变性（大泡性脂肪变性肝细胞＜30%）供肝与无脂肪变性供肝之间移植效果没有显著差异[16]。Nikeghbalian 等报道轻中度脂肪变性（大泡性脂肪变性肝细胞＜60%）供肝与移植后不良预后关联性不大[17]。近年来，中重度脂肪变性（＞30%）肝脏已经被大多数临床医师认为是边缘性供肝。当肝脂肪变性的总量是60%以上时，移植物衰竭的风险高，目前大多数移植外科医师主张放弃移植。相反，某些作者报道了优异的成绩，移植后使用明显的脂肪肝移植。例如，McCormack报道病例对照研究比较20例严重脂肪肝移植患者（平均90%肝细胞脂肪变性），40例对照的无脂肪变性肝移植患者，移植后60天病死率分别为5%和5%；患者3年生存率分别为83%对84%[18]。值得注意的是，所有受者处于一个低的MELD（终末期肝病模型）评分（平均MELD评分12，范围6～25）。最近，规模最大的研究供体肝脏脂肪变性移植后的结果源于美国，包括5051肝移植的患者[19]。在此注册表中，存在超过30%的MAS被认为是一个独立的风险因素与较低的年移植存活率（相对危险度1.71）。更重要的是，当冷缺血时间延长11h以后，较低程度的MAS（20%，25%，和30%）与移植物存活风险（相对危险度1.51）。数据还表明，供肝＞30%MAS可以成功地用于手术，如果排除其他风险因素（例如，供者年龄＜40Y，冷缺血5h，非心脏死亡供肝）[19]。

除了有报道结果的差异，对MIS和MAS对肝移植术后结果仍有争论。虽然有些作者认为，肝脏严重的MIS，可以安全地用于LT[20]，另一项研究报告表明严重MIS脂肪肝移植被用于再移植时，术后移植物原发无功能发生率为100%[21]。最近的一项研究表明，MIS本身是一个独立影响术后移植功能的供体因素[22]。

目前大多数器官移植中心提倡脂肪肝移植应该只使用在一般情况相对良好的受者（如，肝硬化肝癌患者MELD评分＜25），而不是更迫切需要手术的受者，从而尽量避免出现暴发性肝功能衰竭或再移植，这是基于健康的受者能更好地耐受较差的初始移植物功能或严重的术后并发症，因此使用低质量的供肝于不太紧急的可疑受益的患者时需谨慎，他们最终可能会等待更长的时间以获得更好的器官。总之，捐赠者的年龄，移植MAS、移植物缺血时间，受者MELD等因素决定肝移植术后的结果。虽然这些结果对尸源供体肝移植是有效的，但脂肪肝活体移植的经验是较少的，Aagele MK等研究表明活体肝移植脂肪浸润＜30%才是安全的[23]。

5 长期预后的影响

肝脏移植术后不久，移植肝表现出脂肪浸润急剧下降[24]。这种现象的机制仍不清楚，但可能对术后长期预后有重要影响。影响这一逆转的独立的负面因素包括供者的年龄（＞50岁）和长时间的冷缺血时间（12h）[24]。McCormack等报道受者术前存在中度至重度MAS并没有影响器官的存活时间[5]。除了上述影响，受者存在非酒精性脂肪肝的发生风险，因为他们累积了一些危险因素。例如，环孢霉素A与高血压、高血脂发生相关，他克莫司或西罗莫司可能造成的一系列不利影响，其中就包括糖尿病。此外，肝移植受者的营养状况的重大变化，特别是那些伴有酒精性肝病病史，可能会导致某些代谢功能障碍[25]，另外移植物本身的影响，既往的病史和遗传易感性可能会影响到对新的和不同的受者体内环境的反应。在这种情况下，体重的控制、术后肥胖的预防和治疗、代谢综合征的纠正及术后长期密切监测可能有助于移植后脂肪变性发生的风险降到最低[26]。

最近有意大利小组证实，移植肝有中度至重度MAS是术后胆道并发症的一个独立危险因素[15]，可能与微循环受损导致在胆管狭窄的风险较高有关，但需要进一步研究证明。

移植肝的脂肪变性的已被确定为影响HCV复发的因素[27-29]。目前采取供体的年龄限制和排斥的中度至重度脂肪肝，以尽量减少HCV复发[30]。但是脂肪变性术后不久即消失，也没有发现明显的脂肪变性供肝对肝移植后丙型肝炎病毒复发协同机制。相反最近的一项研究表明，在丙型肝炎病毒的感染受者，脂肪肝移植不会加剧肝纤维化的进展，也不会影响受者的长期生存[31]。仍需要更长的随访研究以明确脂肪变性供肝移植对丙型肝炎病毒复发影响。

6 结 论

使用脂肪肝供肝的关键策略是尽量减少其他风险因素，如冷、热缺血时间必须尽可能地缩短。一些有前景的方法，主要集中在减轻缺血再灌注损伤，防止激活的炎症级联反应，但大都处于动物实验及临床实验阶段。目前，在尸源供肝中，脂肪肝移植的安全使用唯一有效的策略最大限度地减少风险因素，综合供肝脂肪变性程度、冷热缺血时间、受者术前一般情况等因素以决定供肝是否可用。

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R657.3

：A

：1671-8194（2013）10-0068-03

*通讯作者：