病理性瘢痕综合治疗的研究进展

刘杜鹃 张可佳 丁玉红 赵自然 (吉林大学第一临床医院二部整形美容科，吉林 长春 130031)

病理性瘢痕是皮肤科及整形外科学常见的疾病之一，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其发病机制尚不明确。临床上，病理性瘢痕好发于前胸、后背部、耳部、肩三角部及下腹部等。其中瘢痕疙瘩不仅影响美观，而且有不同程度的临床症状，如瘙痒、疼痛或敏感，甚至影响功能活动，使患者的生活质量受到不同程度的影响。病理性瘢痕组织学上的特点为大量的纤维细胞增生，细胞外基质中胶原、糖蛋白、蛋白多糖等过量沉积，特别是胶原的大量产生并且胶原排列紊乱。由于其发病机制尚不明确，临床治疗困难，并且极易复发，因此一直是困扰临床医生的难题。但经过医疗工作者常年的研究和努力，在临床治疗上也取得了一定的进展。

1 预防性治疗

赵庆利〔1〕等学者研究表明，瘢痕疙瘩形成的主要诱因依次为痤疮及毛囊炎、手术、外伤、烧烫伤和疫苗接种等。研究推测痤疮、毛囊炎及疫苗接种患者，皮损初期可能仅为一局限性炎症损害，因疼痛或瘙痒等症状以及者患急欲祛除的心理使局部被反复搔抓、挤压、物理治疗等，进而发展为病理性瘢痕，因此局部刺激可能是皮损进展或转化为病理性瘢痕的主要诱因。提示对于痤疮、毛囊炎等皮肤炎症应早期进行抗炎治疗，避免由此而形成病理性瘢痕。手术及外伤致使的皮肤损伤发展为病理性瘢痕在临床中也非常多见，这与患者是否为瘢痕体质、手术缝合不当、局部张力过大、术后局部炎症刺激及异物残留等因素有关，提示手术方式及术后局部处理对病理性瘢痕的预防亦十分重要。因此，对于有病理性瘢痕的患者，再次手术时，一定要早期抗瘢痕治疗。

2 手术治疗

手术是治疗病理性瘢痕的传统方法，主要是局部切除瘢痕组织，但因单独手术后容易复发，临床上现已很少单独采用手术方式治疗病理性瘢痕。手术方式、手术缝合不当、局部张力过大以及局部缝线刺激等因素都会影响瘢痕的发展，近年来随着软组织扩张术、组织皮瓣移植术等修复技术在整形外科领域的应用，瘢痕部位的术后外观和功能得到了明显的改善。近来亦有学者仅切除瘢痕的纤维部分，保留外层皮肤原位覆盖创面，疗效较好。现在临床上多采用手术切除后联合应用药物注射、放射治疗、加压治疗、硅凝胶片敷贴等进行综合治疗。

3 药物治疗

近年来应用在治疗病理性瘢痕的药物较多，主要有皮质类固醇激素、抗肿瘤药物、钙离子通道阻滞剂、免疫调节剂、抗过敏类药物、生物制剂、A型肉毒毒素(BTXA)、中药类等。皮质类固醇激素是治疗病理性瘢痕的常用药物，无论是单独使用还是配合术后瘢痕内注射，都取得了确切的疗效。皮质类固醇激素是通过抑制瘢痕成纤维细胞增生，减少胶原纤维的合成，以及抑制炎症介质的释放来抑制瘢痕的形成。但皮质类固醇激素仅适用于小面积的病理性瘢痕，面积过大时，激素用量大，全身副作用明显以及会引起瘢痕萎缩等不良症状。Kruh等〔2〕用手术加局部注射治疗无复发率达到91.9%～95.24%。早在1999年，Fitzpatrick〔3〕首次报道病理性瘢痕局部注射抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶取得了良好的临床效果，共有1 000多名患者临床治疗超过5 000多次。刘文春等〔4〕给30例瘢痕疙瘩患者应用平阳霉素治疗，有效率达83%。Talmi等〔5〕在切除瘢痕疙瘩之后，缝合皮肤前局部注射0.4 mg/ml的丝裂霉素1 ml，治疗后复查两个月，创面瘢痕厚度在0～8 mm，治疗效果满意。局部注射钙离子通道阻滞剂可使瘢痕萎缩、变软、变平，其联合手术治疗病理性瘢痕的效果可与皮质类固醇激素相比。瘢痕切除区术中或术后每周给予维拉帕米2.5 g/L进行皮内注射，约3～4次，16例患者的22处瘢痕疙瘩有效率为55%〔6〕。于波等〔7〕体外培养增生性瘢痕成纤维细胞，应用流式细胞技术(FCM)检测常规浓度(5 U/0.1 ml)BTXA作用72 h的成纤维细胞的凋亡情况并观察细胞超微结构的变化。结果显示常规浓度BTXA可以诱导体外培养的成纤维细胞发生凋亡，得出结论:BTXA对增生性瘢痕具有一定的治疗作用，其作用机制可能是通过促进成纤维细胞凋亡，减少胶原分泌而实现的。实验研究发现川芎嗪、丹参、粉防己碱、当归、积雪草甙、五倍子、雷公藤等中药提取物可以抑制瘢痕成纤维细胞增殖与胶原合成。赵自然等〔8〕收集处于指数生长期的成纤维细胞，分别加入不同浓度人参皂苷Rg3，结果显示人参皂苷Rg3对体外成纤维细胞的抑制率随浓度和时间的增加而增强，表明人参皂苷Rg3对人成纤维细胞增殖具有明显的抑制作用。随着药物研究的深入，相继有新的药物应用于病理性瘢痕的临床治疗，如抗类风湿药物依那西普〔9〕、免疫调节剂干扰素〔10〕等，但仍需进一步的临床观察。

4 放射疗法

放射线对成纤维细胞分裂、增值及胶原纤维的合成具有明显的抑制作用，既可作为单一的治疗手段，也可以作为瘢痕手术后的辅助治疗。放射线主要有X线、电子束和放射性核素。现在临床上常采用 β射线的敷贴器90Sr-90Y，最大射程11 mm，适合用于手术后的辅助治疗，对深部正常组织的损伤很小。一般在术后1 w内开始照射。Ragoowansi等〔11〕建议应在术后3 d内开始放疗治疗，最好是在术后24 h内，效果要优于照射时间晚的病患。有学者主张先药物注射治疗病理性瘢痕，待瘢痕变薄、软化后行放射治疗。张文书等〔12〕采用32P胶体注射及敷贴联合方法治疗瘢痕疙瘩患者718例，共1 157处瘢痕疙瘩。结果表明，1个疗程治愈率为32.9%，2个疗程治愈率为66.6%，3个疗程治愈率为94.8%，4个疗程治愈率为100%。放射治疗常见的不良反应有红斑、水疱、色素改变、皮肤萎缩、皮肤角化过度、毛细血管扩张等。因此，应用放疗治疗病理性瘢痕要控制放射线的剂量，避免不良反应。有学者认为放射治疗后皮肤肿瘤的发生率增加，但多数学者认为放射治疗是安全可靠的，具体结论还有待临床的进一步研究。

5 激光疗法

激光治疗病理性瘢痕是通过对组织细胞的热效应，使组织蛋白变性、凝固坏死，致使毛细血管凝固，组织缺血缺氧，进而颗粒细胞溶解释放胶原酶，增强胶原酶活性，瘢痕组织内胶原分解增加。CO2激光最先应用于治疗病理性瘢痕，随着医用激光技术的不断发展，Nd:YAG激光、高能CO2激光、脉冲染料激光、超脉冲连续波CO2扫描激光等也相继应用于临床。Navid Bouzari等〔13〕用Nd:YAG激光治疗病理性瘢痕取得了很好的疗效，术后早期应用效果比较理想。Kuo等〔14〕用10～18 J/cm2脉冲染料激光治疗病理性瘢痕，结果显示瘢痕成纤维细胞转化生长因子-β(TGFβ1)表达明显下降，成纤维细胞增殖核抗原(PCNA)降低，细胞增殖率下降，基质金属蛋白酶(MMP)213活性增加，Ⅲ型胶原纤维的沉积减少，细胞外基质降解增加。激光治疗的局限性主要是其穿透性不足，治疗的深度不够，有待进一步改进。

6 加压治疗

加压治疗具有相当悠久的历史，1607年就有学者发现持续对手部瘢痕加压可促进手功能的恢复。主要作用机制是压力引起皮肤毛细血管闭塞，使得瘢痕组织缺氧，致使瘢痕组织的新陈代谢减低，胶原纤维的合成减少。Costa等〔15〕发现加压治疗通过诱导细胞凋亡，可以使肌成纤维细胞减少，瘢痕局部组织血流量减少，导致硫酸软骨素4的降低和α-2巨球蛋白的减少，激活MMP系列，加速了瘢痕组织中胶原纤维的分解。但由于压力治疗疗程较长，患者不易坚持。适应于瘢痕面积大以及不适宜手术、放疗及局部药物注射治疗的患者。临床治疗时应遵循“早期、适量、持久”的原则〔16〕。

7 硅凝胶膜

硅凝胶瘢痕贴片治疗瘢痕的作用机理目前尚不清楚，多数学者比较支持“水合作用”学说，其使皮肤角质层的水含量增加，发生水合作用〔17〕。硅凝膜能够改善瘢痕的质地和厚度，膜下组织水分积蓄，因渗透压的关系致使瘢痕内蛋白的沉积减少，而起到防止瘢痕的作用。硅凝胶膜的优点在于对人体皮肤无刺激性、无毒性、无抗原性。

8 基因治疗

随着基因研究的不断发展，转基因治疗已成为目前治疗病理性瘢痕的热点，同时也面临着巨大的挑战。TGFβ是目前已知与病理性瘢痕关系最密切的细胞因子，TGFβ包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3 三个亚型，大量实验研究证明 TGFβ1、TGFβ2 与病理性瘢痕的发生密切相关。在病理性瘢痕中，TGFβ1、TGFβ2及TGFβ受体1、TGFβ受体2的表达明显高于正常皮肤组织。Ruzek等〔18〕将TGFβ1受体2的逆转录病毒导入增生性瘢痕成纤维细胞内，阻断TGFβ1受体Ⅱ后，瘢痕的生长与对照组相比明显受到抑制，胶原合成量减少。Lin等〔19〕将人胎儿皮肤和成人皮肤移植到大鼠皮下，发现胎儿皮肤为无瘢痕愈合，而成人皮肤则有明显瘢痕形成，经检测，胎儿皮肤移植后的伤口内无TGF-β mRNA表达，而成人皮肤移植伤口内有 TGF-β1 mRNA的表达。目前病理性瘢痕研究的相关因子还有结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍化生长因子(PDGF)、白介素类(IL)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(GFs)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、骨桥蛋白(OPN)等。总之，病理性瘢痕的发生与发展与诸多细胞因子相关，目前国内外针对病理性瘢痕的相关因子也做了大量的实验研究，但仅限于动物实验研究阶段，并未应用到临床治疗中。

综上所述，现在临床多采用多种方式联合治疗病理性瘢痕，单一方式较难取得良好的临床效果。近年在基因研究方面做了大量的病理性瘢痕的实验研究，相信随着对基因工程的不断深入研究，未来有希望在分子水平来治疗病理性瘢痕，攻克病理性瘢痕的治疗难题。

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