肝癌细胞信号转导通路研究的最新进展

徐同磊 谢淑丽 王广义 (吉林大学第一医院肝胆胰外科，吉林 长春 130021)

肝癌具有发病率高、病情隐匿、预后凶险等临床特征。经大量研究证实，某些信号转导通路的激活或抑制与肝癌的发生、发展等有着紧密的联系。现对近年来有关肝癌信号转导通路的文献进行回顾，就此研究进展作一综述。肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤死亡率的第二位。具有病情隐匿、预后凶险等临床特征。肝癌的发病率逐年递增，肝癌的发病年龄也在不断提前，未经治疗的患者中位生存期约为10个月。肝癌的发生、发展是肝癌细胞无限制增殖与凋亡减少的结果，其中，肝癌的信号转导通路扮演着重要角色。近些年来，虽然肝癌的临床研究取得了很大进展，但肝癌侵袭、转移的机制目前还尚不完全清楚。随着对肝癌信号转导通路研究的不断深入，人们发现肝癌细胞内部的某些信号转导通路的激活或抑制与肝癌的发生、发展等有着紧密的联系。

1 酪氨酸蛋白激酶体系

1.1 MAPK信号转导通路 有丝分裂原激活蛋白激酶即MAPK信号转导通路，又称为细胞外信号调节激酶(ERK)级联通路，该通路是将细胞表面的刺激信号传递到细胞核内部及介导细胞产生反应的信号转导通路中最为主要的一条传递途径，如生长发育、分化、分裂及凋亡等均受到MAPK信号转导通路的调节。目前，己在哺乳动物细胞成功地克隆和鉴定了多个MAPK成员，包括细胞外信号调节激酶通路(ERK1/2)，p38丝裂原活化蛋白激酶通路(p38，又称为SAPK2)，c-Jun氨基末端激酶通路(又称为SAPK1)及细胞外信号调节激酶5通路(ERK5)〔1〕等。研究表明，ERK1/2主要参与细胞的增殖和分化，p38和JNK主要参与应激反应和细胞凋亡，ERK1/2、p38、JNK转导通路在肝癌发生发展的各个阶段和治疗具有重要意义〔2，3〕。研究者们还发现，在肝癌组织中，ERK1/2、p38 和 c-Jun蛋白均有不同程度的高表达，且其表达的高低与肝癌分化有关联〔4，5〕。此外，p38 MAPK 信号传导通路可增强热疗对肝癌细胞的杀伤力，还能增加肝癌细胞分泌VEGF，促进血管生成，从而在肝癌的浸润、转移过程中起着重要作用〔6，7〕。

1.2 PI3K/Akt/mTOR、PKB/Akt信号转导通路 PI3K/Akt/mTOR、PKB/Akt信号转导通路在肝癌的发生、发展和转归发挥着重要作用。Akt是PI3K/Akt/mTOR和 PKB/Akt信号通路的关键分子，活化的Akt可通过多种机制来抑制肿瘤细胞凋亡，从而促进细胞周期进展〔8〕。另外，Akt可磷酸化内皮型一氧化氮合酶促进血管生成，并通过多种机制促进肿瘤细胞侵袭和转移〔9〕。mTOR是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，调控着细胞增殖、分裂、迁移等与肿瘤发生密切相关的多种生理过程。Sahin等〔10〕发现，研究肝癌样本中 45%的病例与磷酸化的mTOR、总S6K高表达相关，mTOR的表达水平与肝癌细胞的浸润及增殖密切相关。

1.3 HGF/c-Met信号通路 c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的高亲和性膜受体，c-Met通过自身磷酸化，进而募集Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl等衔接蛋白，接着引发一系列的磷酸化反应，活化PI3K、ERK1/2和STATS等重要的信号分子，来调节细胞的增殖、分裂及侵袭运动〔11〕。此外，HGF/c-Met信号通路还可调控CD44、Semaphorins等信号分子的活化，来调节细胞的黏附、侵袭能力及血管形成等过程〔12〕。有研究表明四跨膜蛋白CD151可与c-Met形成一功能复合物，并在HGF/c-Met信号转导以及其与其他信号间的交互作用中扮演重要的角色，CD151参与细胞的多种功能〔13〕，如信号转导、细胞黏附、移动与形态改变等，也预示其潜在的应用价值。

1.4 Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)信号转导通路 Janus蛋白酪氨酸激酶(JAK)信号转导通路中其最主要作用的是转录活化蛋白(STAT)，其包括STAT1，STAT3和STAT5等蛋白分子。研究表明，该信号通路异常与肝癌的发生及发展有着密切的联系〔14〕。胡欣等〔15〕研究者通过研究发现，在肝癌组织中，STAT1蛋白、STAT3蛋白和STAT5蛋白均高表达，且伴随着肿瘤的进展而表达量增加。其中，STAT3蛋白可通过Bcl-2依赖和非依赖Bcl-2两条途径促进肿瘤细胞生长和抗凋亡作用，还可调控细胞周期。

2 Wnt信号转导通路

Wnt/β-catenin信号转导通路通过激活其下游靶基因来影响肝癌的发生发展。研究表明，Wnt通路中多种信号成分与肝癌发生发展有关，如 β-catenin、GSK-3β、APC、Axin、sFRP1、Wnt蛋白等。β-catenin是Wnt通路中关键分子。当无Wnt信号时，GSK-3β、APC、Axin和细胞质内 β-catenin结合成多蛋白复合体，促进β-catenin磷酸化后，该蛋白复合体经泛素-蛋白酶体途径降解;在有Wnt信号时，上述多蛋白复合体无法生成，或者因β-catenin基因突变导致β-catenin蛋白结构改变，使β-catenin蛋白转入细胞核内，与转录因子TCF/LEF相结合成异源二聚体，调控靶基因的转录。目前，已知β-catenin/TCF异源二聚体可激活60 多种基因，包括 c-myc、c-Jun、cylinD1、VEGF 等〔16〕，这些基因，在肝细胞内异常激活，导致肝细胞无限增殖而引起肝癌。有研究证实〔17，18〕，78%的肝癌组织中有 β-catenin表达，主要在细胞膜上表达，也可在细胞质内表达或在细胞膜和细胞核中均有表达。β-catenin在细胞膜和(或)细胞质表达常见于高分化、中分化的癌组织;细胞核表达则见于中、低分化肝癌。

3 VEGF信号转导通路

VEGF是目前发现的作用最强、特异性最高的血管生长因子之一，对血管内皮细胞的增殖、迁移、基膜水解和血管构建的调控作用较强，能促进肿瘤血管的生成，对多种肿瘤尤其是肝癌的生长、浸润、转移、治疗和提示预后都有重要的作用〔19〕。研究显示，VEGF的高表达和肝癌的复发转移密切相关，复发、转移组VEGF表达阳性率为86.2%，显著高于无转移复发组。

4 讨论

5 Hedgehog信号通路该信号通路是一中高度保守的信号通路，在胚胎发育过程中起重要作用，调控着细胞的增殖、分化。目前在哺乳动物中发现3种Hedgehog同源基因，编码糖蛋白(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜蛋白Ptch和Smo蛋白。当Hedgehog结合后，Smo构象发生改变，解除了Ptch蛋白对Smo的抑制，Smo进入胞质，将信号下传，激活转录因子 Gli(Glil、GliZ、Gli3)，后者进入细胞核，直接启动Ptch、Gli、Wnt等目的基因的表达。随着对该通路研究的深入，发现在成熟的正常肝细胞中不表达Hedgehog信号通路〔20〕，还发现发现众多参与肿瘤细胞增殖、扩散的效应分子，如 p21、cyclinB、cyclinD、c-myc等都是 Hedgehog信号通路的靶基因或下游分子，且该信号通路也与许多调控细胞分化增殖的其他信号通路，如Wnt、Ras/ERK等有交叉作用。在肝癌的肝癌组织Hedgehog信号通路中Ihh的表达与癌旁肝组织的无明显差别，但Shh信号的活性却异常增高，这与其他上述肝癌组织中Shh的表达情况相一致，提示在肝癌组织中，Hedgehog信号通路是以 Shh为主要的信号配体〔20～24〕。

5 讨论

线粒体转导通路线粒体通路由Bcl-2家族成员Bid、Bad等组成，该通路在接受细胞内的死亡信号后才激活。首先Bad与在线粒体外膜面的Bcl-2家族成员Bax、Bak等发生相互作用，引起线粒体膜的通透性改变，致使跨膜电位丢失并释放细胞色素C(CytoC)。释放的CytoC可与凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)及Caspase-9形成多聚复合体〔25〕，并使其自我剪切活化并启动Caspase级联反应，激活下游的Caspase-3，完成其相应底物的剪切，致使细胞凋亡。杨建青〔26〕研究表明，在肝癌Hep3B细胞中Cyto C的释放与Caspase-9前体形成基本同步，提示Cyto C在Caspase-9的活化和肝癌细胞凋亡中可能有着重要作用。

6 讨论

其他信号转导通路除上述肝癌信号转导通路外，还有泛素-蛋白酶体途径、Notch信号转导通路、Caspase级联反应等。这些信号转导通路与肝癌的发生与发展有着异常复杂的联系，但其具体机制尚未完全明了。

7 展望

肝癌信号转导通路是近年来研究的热点，而且目前的研究主要集中在肝癌细胞的增殖、凋亡及肿瘤血管生成的层次，实际上肝癌的发生、发展及转移是长期的、多因素共同参与的连续过程。介导肝癌的信号转导通路十分复杂，涉及多种调节因子及信号通路，其转导通路也不是一对一的对应关系，而是各通路间相互交叉形成复杂的网络关系，因此全面的研究探讨这些信号通路有助于我们进一步了解肝癌的发生发展机制，为其治疗靶点提供新的科学依据，更好地指导临床工作。

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