肠道树突状细胞的研究进展①

曹 旭 综述 刘冬妍 审校

(中国医科大学附属盛京医院实验研究中心 卫生部小儿先天畸形重点实验室，沈阳110004)

树突状细胞 (Dendritic cells，DCs)是专职抗原提呈细胞(Professional Antigen presenting cells，APC)，它能协调固有免疫和适应性免疫应答，黏膜DCs除抗原提呈外主要参与IgA的类型转换和特异性印迹淋巴细胞的归巢受体使其再循环至肠道等生物学特性。DCs作为专职APC具有高效地摄取、加工、处理和递呈抗原的专职功能。肠道黏膜包含许多DCs，它们具有多种亚型，在不同部位广泛分布，发挥着特异性的作用，保持肠道黏膜的完整性、维持着机体内环境的稳态。本文主要就肠道DCs的来源分布、生物学特性、影响DCs的主要信号通路及相关肠道疾病等综述如下。

1 肠道DCs的来源和分化

DCs来源于多能造血干细胞，通常将其分为浆细胞样 DC(plasmacytoid DC，pDC)即淋巴系 DC(lymphoid DC)和常规意义的DC(conventional DC，cDC)即髓系DC(myeloid，mDC)，其中 pDC存在于所有的淋巴器官中，而cDC则是不同亚型存在于不同的淋巴器官或组织中［1］，如肠道等。另外，随着机体年龄的增长，cDC不同于T、B淋巴细胞，它在健康的生物体内自始至终都维持相对强壮的状态，且由衰老的骨髓前体再组成的cDC在黏膜中的数量要高于同部位的年轻个体［2］。肠道DCs在调节肠道免疫以及维持肠黏膜屏障中起重要作用，稳定状态下DCs可分为移行的DCs和淋巴结(Lymph nodes，LN)原位DCs，而作为DCs来源的骨髓前体主要为CD117+Lin－CX3CR1+，新近研究显示该前体细胞在骨髓中可分化为CX3CR1intGr1highCCR2+和CX3CR1highGr1lowCCR2－单核细胞［3］，其中的CX3CR1highGr1lowCCR2－在稳定状态可移行至上皮组织中，与此同时CX3CR1highCCR2low单核细胞也可生成少量稳定状态的肠道淋巴DCs［4］。通常依据CX3CR1、CD103和CD11b的表达、功能等对肠道固有层(Lamina propria，LP)DCs进行分类，可将LP DCs分为CD103+和CD103－两个主要亚型［5］。Varol等［3］为深入研究DCs的不同来源采用了条件细胞消除与确定的前体DCs植入相结合的方法，根据功能研究了两个特异的LP DCs亚型CD103+CX3CR1 LP DCs和CD11b+CD14+CX3CR1 LP DCs，分别去验证DCs的各个表型的来源，实验证实CD103+和CX3CR1+来自不同前体，并且GMCSFR参与CD103+DCs的分化，而CD103－DCs的分化则需要MCSFR的参与［6］，巨噬细胞DC前体通过Flt3L生长因子介导的调节通路转化为cDC前体最终分化为CD103 CX3CR1－LP DCs［7］。在此过程中上皮细胞分泌的视黄酸(Retinoic acid，RA)和TGF-βι起到一定作用［5］，RA可以印记初始淋巴细胞表达的α4β7和CCR9建立肠道趋向性［7］。而CD11b+CD14+CX3CR1+DCs则起源于移植片的Ly6Chi单核细胞但不是在GMCSF控制下的Ly6Clo单核细胞，Ly6Chi单核细胞分化为CD103－CX3CR1+DCs可能受ATP的生成或者有鞭毛的细菌诱导Th17细胞分化的影响［5，7］。

2 肠道DCs的分布

DCs广泛存在于大肠和小肠的LP以及肠相关淋巴组织(Gut-associated lymphoid tissue，GALT)，包括独立的淋巴结、派伊尔淋巴结(Peyer's patches，PP)和肠系膜淋巴结(Mesenteric lymph nodes，MLN)中［5，8］。

有研究认为鼠PP中有两大不同的DCs亚群，一个亚群位于紧邻滤泡靠近上皮下穹窿(Subepithelial dome，SED)，另一个亚群则位于滤泡间的细胞区域(Interfollicular regions，IFR)［9］，然而随着深入研究发现PP DCs分为三群:即CD11b+CD8α－DCs位于SED区域，CD11b－CD8α+DCs位于 IFR区域，另外的一个亚群为双阴性CD11b－CD8α－在以上两个区域均有分布［10］。在黏膜位点PP CD11b+DCs亚型可诱导T细胞分化并分泌高水平IL-4和IL-10，而CD8α+DCs和双阴性DCs在所有组织中均可诱导IL-12和IFN-γ产生，这说明PP CD11b+DCs具有特异的免疫诱导功能［11］，但是CD8α+DCs具有Th1和Th2的极化能力特征，DCs分泌的IFN-γ是T细胞Th1倾斜的关键细胞因子，因此可以根据表达CD11b和CD8来区分 PP DCs亚型［10］。另外还有研究指出可以根据其表达的 CX3CR1、CCR6和CCR7趋化因子受体来区分 PP DCs的亚型［4］，CX3CR1 DCs分布在相关的滤泡上皮(Follicle-associated epithelium，FAE)附近，而表达 CCR6的 DCs在FAE的下面位于SED中，为应答沙门氏菌的感染使其处于准备移行至FAE的状态并促进抗原特异性T辅助细胞的激活［12］，而CCR7+DCs则位于T细胞区域。

LP DCs存在于LP深部靠近上皮组织。根据他们对不同淋巴细胞的激活能力以及表达的CD11c(highandlow)、CD11b、CD103、CX3CR1 和 CD70可以将鼠肠道中 LP DCs分为两个主要大类:CD103+和 CD103－，即 CD11b－CD103hi和 CD11b+CD103lo两个亚型［8］。其中 CD11b+LP DCs又根据大小和CX3CR1-GFP的表达分为三个不同亚型:FSChiCX3CR1-GFPhi、FSCintCX3CR1-GFPlo和 FSCloCX3CR1-GFP－［7］。

MLNs中的DCs表型和亚型与PP中非常相似，CD8α+、CD8α+CD11b－和 pDCs位于 T细胞区域，而CD11b+DCs则在其原发位点T细胞区域外［13］，CD8α－CD11b－DCs在 PP 中不表达 CD205，推测其可能是由肠道移行过来的，通过BrdU实验证实，MLNs DCs是由 LP DCs在稳定状态下移行的［14］。CD8α－CD11blowCD205intDCs在MLNs中多表现为成熟状态，PP或者 LP中的 DCs的活性比移行至MLNs的 DCs活性低［13］。

3 肠道DCs的生物学功能

肠道DCs具有的一些特异性的生物学功能，主要有以下几个方面:对不同抗原的摄取、诱导免疫应答和耐受;参与IgA的类型转换和印迹淋巴细胞的特异性归巢受体使其再循环至肠道等［15］。

一般情况下，免疫系统识别颗粒性抗原主要通过扁平细胞，DCs的树突可贯穿基底膜和上皮层伸入肠腔中主要依靠CX3CR1+接触微生物［16］，健康状态下DCs可从肠腔捕捉微生物，有病原体入侵可直接俘获病原体。pDCs在体内调节适应性免疫应答，它可以诱导初始T细胞分化为IL-10 T细胞，其主要作用体现在诱导T细胞的免疫耐受［17］。在肠道黏膜中PP DCs可以诱导调节性T细胞分化和移行至IFR中诱导调节性 CD4或CD8 T细胞应答［14］，即SED DCs提呈抗原经过M细胞转运和移行至T细胞区域转化成IFR DCs。在迁移过程中，SED DCs经过两个途径发育成熟:抗原为食物抗原等无害抗原，则发育为IFR DCs通过分泌高水平IL-10、TGF-β和低水平的 IL-12p70作用于初始 T细胞，诱导正常的Th2和/或Th3应答;若是有害的外源性刺激抗原如内毒素/脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)则诱导DCs迅速成熟后分泌高水平的IL-12p70并诱导 T细胞分泌IFN-γ最后产生 Th1应答，但是 IL-10、TGF-β 分泌较少［9］。近年来通过造影术对PPs和MLNs中APC进行抗原摄取的研究，发现GALT DCs可促使经口喂饲的抗原在肠道暴露的更加明显，也发现肠道T细胞的相关应答可能不完全需要PPs的参与［18］。而LP DCs可以在LP中活化调节性T细胞或者移行至MLNs诱导或扩展调节性CD4或CD8 T细胞。并且在摄取喂饲抗原后可使LP DCs分泌IL-10和IFN-γ，其中来源于LP或MLNs的CD103+DCs可以促进Foxp3+T细胞的分化，并且可以使调节性T细胞活化［8］。在稳定状态下，LP DCs还可以转运凋亡的上皮细胞至MLNs的T细胞区域，这表明LP DCs可以使正常抗原维持免疫耐受状态［19，20］。另外，研究发现另一亚型的CD11ChiCD11b+CD103+LP DCs表达高水平的CD11b和TLR5参与Th17分化，而CD11chiCD11b－DCs分泌IL-10诱导T细胞活化，还有研究显示LP CD103+DCs表达高水平CD11c但不表达CR3CR1，说明这种类型的DCs可能不参与免疫耐受［21，22］。

正常肠道黏膜GALT中存在大量SIgA，GALT中的DCs诱导T细胞活化，活化的T细胞促进B细胞表达IgA和在肠道归巢，在此过程中，细胞因子起重要作用。细胞因子调节B细胞Ig类别转换的机理可能是:(1)刺激某些细胞的克隆选择性的增殖，使分泌某种特定类型、亚类型抗体的克隆细胞增加，如IL-5、IL-6可促进IgA的产生，其促进机制有两方面，一是调节同种型的转换，另外还可选择性促进IgA定向细胞分化增殖为IgA分泌细胞。(2)通过诱导特定位置上两个转换区的重组，诱导B细胞由分泌IgM向某一同种型Ig转换。CD11b+PP DCs分泌IL-10、TGF-β、IL-6和 RA ，这些细胞因子都参与PP中IgA的类型转换，其中TGF-β、IL-5和IL-6对IgA的产生具有促进作用，如 TGF-β抑制 IL-2和BCDF依赖的B细胞分泌IgM，促进B细胞分泌Ig类型转换为IgA和IgE。RA的单独作用是表现肠道的趋向性，但RA可以协同GALT DCs分泌IL-5、IL-6［23］。而 TNF-α/iNOS 通路调节 T 细胞相关的IgA类型转换，其表达的整合素 ανβ8影响TGF-β的活性［24］，另外 LP DCs亚型表达 TGF-α 和 iNOS对IgA类型转换同样有作用［8］。

T、B淋巴细胞具有接受组织归巢的能力，改变黏附受体的形式和俘获能力，根据他们归巢受体的表达有利于它们在特定组织如皮肤和肠道黏膜中蓄积［25］。PP和MLNs中的DCs具有印记T和B淋巴细胞肠道归巢的特性［22，26］，这个效应依赖 RA。存在于上皮细胞中的RA使DCs分泌TGF-β和IL-6，可以使黏膜归巢受体的表达升高［27］。

4 影响肠道DCs的机制——TLR信号通路

TLR分布非常广泛，其识别病原相关分子模式后启动一系列级联变化使促炎性介质释放，在固有免疫中起重要作用且最终激活适应性免疫应答。根据识别分子的不同TLR信号转导主要分两个途径，TLR1、2、5、6、7、8、9 为髓样分化因子 88(Myeloid differentiation factor 88，MyD88)依赖信号途径，TLR3为MyD88非依赖途径，而TLR4是目前已知唯一能激活两条信号通路的受体。不同DCs亚群表达不同TLR，pDCs高表达TLR7和TLR9，对病原体相关的核酸敏感，是诱导 IFN-α的最初级联信号［28］，与之相互补的 cDCs则主要表达 TLR1、2、4、5、6、8，选择性表达 TLR3。pDCs控制效应器的稳态，通过TLR/MyD88可促进DCs分泌细胞因子，并且参与CD4+T细胞的极化，pDCs的过表达诱导CD4+T应答并且对CD8+T细胞应答具有始动作用［29］。TLR信号通路的激活可以诱导很强的免疫应答，肠上皮内的TLR/IL-1信号通路在防御肠道病原体入侵及维持肠上皮免疫系统稳态并在与肠腔共生菌平衡中起重要作用［30］。促DCs成熟因子主要有细菌菌体或其产物，如LPS等，LPS介导DCs活化后，TLR/IL-1信号通路的接头蛋白TAB2成为miR-155的直接调控对象，miR-155对IL-1β具有负反馈调节作用并产生炎性细胞因子［31］。一些DCs相关的mRNA包括miR-155和miR-146a也同时调控其他免疫细胞［32］，另外miR-155间接调节的DC-SIGN是一类Ⅱ型甘露糖结合膜蛋白，C样凝集素受体［33］，它存在于cDCs中，是DCs识别抗原过程中TLR的衔接受体，在免疫系统中起非常重要的作用［34］。TLR/IL-1过度活化或者活化破坏将打破这一平衡，使肠道对正常菌群失去耐受，触发肠道炎症可能导致人和鼠炎性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)的发生。DCs的生长成熟和抗原提呈都依赖NF-κB(RANK)通路，其家族各种亚基都参与了 DCs的分化，如P50、P65和c-Rel在DCs活化的早期发生易位，而RelB发生易位较晚，通过不同模式介导DCs形成不同生理功能［35］，在TRL介导的DCs活化中，P50和c-Rel调节DC-T细胞反应，而P65则主要影响细胞因子的分泌［36］。RANK mRNA在肠道中高表达，在GALT中表达水平与脾脏几乎相同，RANK的配基RANKL提高PP中IL-10 mRNA的表达，却并不改变 MLNs中的表达水平［37］，NF-κB1 可以抑制自身免疫性疾病，使相关抗原提呈细胞功能受损诱导T细胞耐受，而NF-κB1缺失的DCs分泌的TNF-α的自发产物则可以诱导自身免疫病［36］。另一途径依赖TRIF的参与，通过TANK结合激酶-1和IKK-ε使IRF3磷酸化诱导IFN-β产生主要转录因子。

5 肠道DCs与内环境的相互作用

在肠道中根据不同前体，DCs分化成不同亚型分布在不同部位且表现出不同的功能，这与局部内环境有一定的关系，黏膜DCs亚型常被局部微环境直接调控，包括免疫细胞、非免疫细胞和肠腔内细菌微生物，这些因素都参与维持肠道内环境稳态［38］。

人肠道上皮细胞(Intestinal epithelia cells，IECs)对非炎性DCs发育起重要作用，它分泌的人胸腺基质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)可以抑制DCs分泌IL-12，从而对细菌微生物的应答和Th2极化产生影响［39］。而IKK-β激活的NF-κB可以使IECs减少TSLP的产生并促进DCs分泌IL-12p40［40］。TSLP还可以使DCs增殖诱导配体产物增多，该物质参与 IgA的类型转换［41］。基质细胞在肠道致耐受性巨噬细胞发育中起重要作用，在基质细胞分泌的TGF-β作用下，肠道巨噬细胞尽管具有较好杀菌效能，却不能分泌促炎性细胞因子［42］。而基质细胞分泌的RA也具有重要功能，可以使MLN DCs印记T细胞归巢［43］。B细胞可以抑制DCs分泌IL-12从而达到调节DCs成熟和功能的目的，而无效B细胞的调节作用可能影响炎性效应应答和诱导免疫耐受之间的平衡，且B细胞可抑制单核细胞进入未成熟DCs并抑制其分化成熟［44］。另外已经证实肠道巨噬细胞可以调控DCs的功能，与巨噬细胞共同体外培养发现，巨噬细胞可以减弱DCs诱导Th17 T细胞的能力，而LP巨噬细胞可能是RA和Treg的另一来源［22］，Tregs可以调控单核细胞分化为抗炎性巨噬细胞，这说明在肠道中各种类型的细胞互相影响彼此的发育和功能。

6 DC与肠道疾病

DCs对维持肠道内环境稳态有重要作用，发育成熟的DCs表型是经过许多变化形成的，它们实际上是炎性细胞因子刺激后的继发改变［45］。DCs在对微环境产生影响的适应能力上具有显著的可塑性，DCs功能的异常会破环肠黏膜屏障引起肠道病变。

6.1 炎性肠病 IBD包括2种典型的亚型病:克罗恩病(Crohn's dieased，CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。通过IBD观察发现，DCs在其中起重要作用，LP DCs被认为是维持肠道内环境稳态的关键性因素，LP DCs功能缺陷和对微生物的过度应答可能是引起IBD的主要原因［46］，在肠道病理学研究中发现，DC可能起到既保护又破坏的双重作用，在结肠炎模型中，初始阶段DCs起保护作用，但在病程中DCs则是发病的原因［47］。有研究显示在UC和CD模型中，无论是否刺激，都含有较多成熟MoDCs亚型，分泌大量促炎性反应因子［48］。还有实验得出在结肠炎时，亚群DC-SIGN+IL-12+IL-18+DCs分散存在于黏膜中而正常结肠组织中 DCSIGN+很少;另一个亚群CD83+IL-12－IL-8 DCs主要存在于增生的淋巴小瘤中而正常结肠组织中只有极少个单发的淋巴小瘤［49］。

6.2 结肠炎 经研究证实，在各类动物模型中观察显示，在疾病初期DCs多表现出提呈抗原的作用，随着病程进展则更多充当致病性角色。DCs在结肠炎中主要有以下几方面表现:(1)诱导Th17应答的DCs细胞数多于诱导Treg的CD103+DCs细胞数，这可能由共生菌或者高度集中的鞭毛细菌产物增多所导致的;(2)Th17或Th1细胞在原位受到强烈刺激;(3)IECs和缺乏条件耐受的CD103+DCs在释放免疫调制因素时障碍;(4)Tregs数量减少使耐受巨噬细胞从新单核细胞中还原分化;(5)新单核细胞可以使炎性上皮细胞钙黏蛋白增多，产生IL-23、IL-6、IL-12和TNF-α使Th1、Th17细胞分化，而活化的成纤维细胞则释放金属蛋白酶破坏组织。

6.3 乳糜泻 是一类多数由食物抗原引起的，是由营养物质消化吸收障碍而致的营养不良综合征群。其多发于小肠黏膜，其上皮间淋巴细胞主要为致敏性T细胞增多，原位增殖。DCs在该病中的主要作用是，首先麦胶抗原进入机体由D抗原提呈细胞包括DCs将其提呈给黏膜CD4+T细胞，然后会在LP中加速并持续刺激效应T细胞。

7 小结

基于DCs的生物学特性和功能在临床上的应用主要有:抗感染、肿瘤疫苗、器官移植的免疫耐受等，其中肿瘤免疫激活、免疫耐受及相关治疗性疫苗的研究受到高度关注，成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一。而通过对DCs在机体内作用机制和生物功能的研究以及对其产生影响的因素的逐步认识，对DCs产生作用的环节也更加明确，必将利于我们对临床相关疾病的预防和治疗。

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