偏头痛发作期治疗的研究进展

郑丽玲，高旭光

偏头痛是世界上常见的健康问题之一，慢性间歇性发作是经常就诊于急诊的原因[1-3]，严重影响患者的身心健康和生活质量。其流行高峰与工作紧张程度相伴，加剧了急性患病的负担，对工作和日常活动造成损失。同时,偏头痛也影响到患者的家庭,使家庭协作能力下降，家庭成员间的和睦关系受到影响。

偏头痛急性发作的有效治疗尤其重要。急性用药旨在缓解疼痛和伴随症状，阻止其进一步发展，使患者尽快恢复正常状态。有许多药物用于治疗偏头痛的急性发作，其中的一些是特异性针对偏头痛治疗药物,而另一些是非特异性头痛或疼痛的缓解药物。治疗偏头痛急性发作的特异性药物包括曲坦类药物和麦角制剂,其对偏头痛治疗具有相对特效性，而不针对其他非头痛或疼痛障碍性疾病。非甾体类抗炎药物(NSAID)、精神安定剂或止吐药、巴比妥酸盐、抗组胺药以及阿片类药物是非特异性治疗药物,也可用于治疗偏头痛的急性发作。

1 补液

偏头痛常伴有恶心和呕吐，有些患者在先兆期常有多尿，加上偏头痛发作期摄入不足，体质衰弱，这些因素均可引起患者的体液丢失；脱水能加重偏头痛，使治疗变得困难[4]。静脉补液非常关键，保持水电解质平衡对治疗有帮助，是偏头痛急性发作治疗流程中不可或缺的组成部分。补液还可避免因偏头痛患者服用多巴胺受体拮抗剂等药物导致的体位性低血压以及使用一些止痛药物所带来的肾脏毒性，良好的水化具有一定的肾保护作用。

2 偏头痛急性发作的治疗药物

药物的选择应根据患者的具体病情特征[5]。根据患者的头痛特点,包括头痛发作最严重的时间、疼痛的严重程度、伴随症状和可能的致残程度[6]。偏头痛急性期治疗的目标是减少治疗后复发,快速恢复患者的功能状态,减少其他药物的使用及后续使用的医疗资源,治疗成本最小化和不良反应最少[7]。

特异性治疗急性偏头痛的药物包括曲坦类药物和麦角制剂,此类药物对偏头痛和一些主要的头痛障碍性疾病有效,但一般不倾向于用于其他疼痛类疾病。

2.1 曲坦类药物 曲坦类药物是5羟色胺(5-HT)1B和5-HT1D受体激动剂，是偏头痛的特异性治疗药物；通过引起血管收缩,降低三叉神经第一、二级神经元释放神经肽而发挥止痛作用[8]。最早和最广泛被研究的曲坦类药物是舒马曲坦。目前主要有7种曲坦类药物用于临床。这些新的曲坦类药物在化学成分、起效时间和耐受性方面更好。具有较长t1/2的曲坦类药物使头痛复发次数减少,头痛发生减慢。对重症偏头痛伴有恶心症状者，可以采取曲坦喷雾剂鼻腔给药；另一种方法是在曲坦类药物基础上添加止吐药。由于曲坦类药物的化学结构略有不同,一种曲坦类药物无效时，尝试采用其他种类的曲坦类药物，可能会获益。

舒马曲坦的t1/2为3 h，注射剂起效最快。剂量有25、50、100 mg，每日最大剂量200 mg。佐米曲坦和利扎曲坦可以舌下含服。此外，还有阿莫曲坦、依立曲坦、那拉曲坦和夫罗曲坦。利扎曲坦最快30 min起效,而那拉曲坦和夫罗曲坦起效最慢,但t1/2长，为4 h，最长分别可达6、26 h。其他曲坦类药物45～60 min起效，t1/2为2～5 h。曲坦类药物尽早使用最为关键。这些药物对于偏头痛的早期阶段最有效。临床最常使用的曲坦类药物是舒马曲坦和那拉曲坦。曲坦类药物与NSAID联合使用效果更好。

研究证明，曲坦类药物的急性治疗相对安全和有效[9]。曲坦类药物也不是全都有效，只有1/3的患者用药后2 h头痛消失，约1/4的偏头痛患者无效。对曲坦类药物无效或有禁忌证的患者，可以给予NSAID和吩噻嗪类药物替代。曲坦类药物使颅内血管收缩，理论上也可以导致显著的冠状血管收缩。出于这一缘由，曲坦类药物应避免在卒中、冠状动脉疾病、高血压未能控制和周围性血管疾病的患者使用。肝损害、肾损害和伴有偏瘫的偏头痛也是其使用的禁忌证。

2.2 麦角制剂 麦角是第一个可用于治疗偏头痛的药物，但自从广泛使用曲坦类药物后其临床使用逐渐减少[10]。用于临床的两种麦角制剂是麦角胺和双氢麦角胺(DHE),它们通过刺激肾上腺能和5-HT受体而起效。DHE治疗偏头痛的作用机制包括抑制三叉颈复合体的二级神经元；剂量为0.5或1.0 mg，静脉注射或肌肉注射；静脉注射的常见不良反应是恶心，治疗前需要给予止吐药。已经使用曲坦类药物治疗的患者不应使用麦角制剂。与曲坦类药物一样,麦角制剂不宜用于心血管疾病或伴有偏瘫的偏头痛患者。

麦角胺有两种剂型，口服用药和栓剂。麦角胺最适合用于发展缓慢且没有早期恶心症状的偏头痛患者，其主要不良反应是恶心。口服生物利用度低并且常引起恶心，因此临床不常使用。其使用应该限制为每月不超过10 d，以防止药物滥用。

DHE比麦角胺有较少的不良反应，但是由于口服生物利用度低，多是经鼻、肌肉注射或静脉注射使用。其禁忌证包括妊娠、既往有脑血管疾病史或血压未能控制者。

2.3 非特异性治疗药物 使用非特异性治疗药物常因为其他治疗方法有禁忌证、成本高或者疗效不佳。这些非特异性药物可能在患者来咨询前已经被尝试过。尽管非特异性治疗药物对于一些患者是可行的，但重要的是要提醒患者不要过度使用。患者接受治疗，疗程应该为2～3 d/周或每月不超过15 d，以防止过度用药性头痛的发生[11]。

2.3.1 NSAID 患者在就诊于急诊室之前通常在家里已经服用过NSAID，可以采用肌肉注射或静脉注射给药，如水杨酸、酮咯酸和双氯芬酸等，这些药物在国内不常使用。NSAID通常比较安全，并有良好的耐受性。可以联合曲坦类药物以增强疗效。双氯芬酸和布洛芬已经被证明对于中等强度的偏头痛有效[12]。活动性消化性溃疡是其禁忌证，并应警惕肾功能不全和严重哮喘的发生。

2.3.2 中枢多巴胺受体阻断剂 多巴胺超敏被认为在偏头痛的先兆症状中起一定的作用，如打哈欠、恶心和呕吐，多巴胺受体阻断剂通过限制从三叉神经-颈反射传输到丘脑的疼痛感知而抑制疼痛。一些多巴胺受体拮抗剂已被证明在治疗急性偏头痛方面有用。目前有3类药物用于急性偏头痛的治疗：吩噻嗪类、丁酰苯和甲氧氯普胺(灭吐灵、胃复安)。这些药物的止吐性能有助于伴有恶心的偏头痛患者的治疗。但除了抗多巴胺效应,许多此类药物还有抗组胺和抗胆碱能作用，嗜睡是其常见的不良反应[13]。

氯丙嗪用于急性偏头痛治疗的有效性有很好的偱证医学证据。可以口服、肌肉注射或静脉注射给药，有效剂量为0.1 mg/kg或37.5 mg静脉注射。

氟哌利多可以用于急性偏头痛的治疗，但不作为偏头痛的一线治疗药物。该药有QT延长和扭转型室性心动过速的不良反应，不宜作为常规药物使用，如决定使用时应有心电图监护。可静脉注射或肌肉注射给药，剂量为2.5～5.0 mg。一项安慰剂对照研究显示，氟哌啶醇治疗急性偏头痛有效，但常见不良反应为静坐困难，也可见到QT间期延长[14]。

甲氧氯普胺是5-HT3受体拮抗剂，具有抗多巴胺能作用。偏头痛急性发作时给予10 mg肌肉注射或静脉注射。可能的不良反应包括嗜睡、头晕和静坐困难。

2.3.3 巴比妥酸盐 美国头痛学会只推荐将其作为镇静剂使用[12]。根据研究，它们可能通过减弱中枢敏感性而起效。但布他比妥有潜在的药物滥用可能[15]。

2.3.4 抗组胺药 包括异美丁及其复合镇痛药，治疗中重度头痛[8]。对曲坦类药物无效或者不能容忍曲坦类药物不良反应的患者可能有效。

2.3.5 糖皮质激素 目前，无系统研究短疗程使用口服糖皮质激素治疗偏头痛的疗效，无偱证医学证据表明激素治疗急性偏头痛的有效性,临床医生凭经验使用。有两项Meta分析显示地塞米松能减少偏头痛急诊出院后头痛的复发风险[16-17]。但应注意，短期的高剂量糖皮质激素有导致骨坏死的情况。

2.3.6 阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因复方制剂 阿司匹林、对乙酰氨基酚、咖啡因复方制剂已被实践证明对偏头痛有效[18]。但咖啡因易导致药物滥用，应慎用。

2.3.7 阿片类药物 此类药物治疗偏头痛存在很多缺点，通常不被用于一线治疗。阿片类药物在治疗急性偏头痛方面效果不如DHE、酮咯酸、苯丁酮和酚噻嗪类等药物，而且不良反应较多。阿片类药物单独使用常达不到止痛效果，需要其他偏头痛特异性药物的辅助，可能损害偏头痛预防用药的效果；此外，阿片类药物有可能有助于变成慢性偏头痛和药物过度使用性头痛。阿片类药物依赖的患者与不用此类药物的同样头痛发作频度患者相比，具有更多的丧失劳动能力、抑郁和焦虑等问题[13]。

2.3.8 丙戊酸钠 是一种公认的对偏头痛预防和治疗有效的药物，其作用机制尚不清楚，似乎能有效终止硝酸甘油诱导的偏头痛发作。它能增加抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的功能，减低三叉神经核的活性。使用的负荷剂量范围300～1 200 mg，但疗效与剂量之间没有明确的相关性。丙戊酸钠能通过胎盘，动物实验有致畸的报道，孕龄妇女应用该药之前推荐查尿妊娠试验。丙戊酸钠的使用禁忌证包括肝脏疾病和尿素循环缺陷[19]。

偏头痛第一次发作可能不典型,先兆或前驱症状,如情绪变化、疲劳或者肌肉紧张，可能是最初的症状。在前驱症状发作时，可以保持水化或者休息以避免疼痛进展为偏头痛。频繁使用急性期治疗药物(如曲坦类药物、麦角胺、简单的止痛剂、联合使用镇痛药、布他比妥、咖啡因或者异美丁)，会造成药物应用过度，引起药物性头痛。当使用曲坦类药物、麦角胺、阿片类药物或联合超过10 d/月或者使用止痛剂>15 d/月,超过3个月，则可定义为药物滥用[20]。

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