伏立康唑序贯治疗24例糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的临床观察

刘加福 卢彦祥 秦小奉*

（莒县人民医院 呼吸内科，山东 莒县 276500）

伏立康唑序贯治疗24例糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的临床观察

刘加福 卢彦祥 秦小奉*

（莒县人民医院 呼吸内科，山东 莒县 276500）

目的观察伏立康唑序贯治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的临床疗效和安全性。方法回顾性分析伏立康唑序贯治疗24例糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的临床资料。结果伏立康唑序贯治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病患者的痊愈率33.3%，总有效率87.5%。5例患者出现不良反应，发生率为28.8%，对症治疗后均缓解。结论伏立康唑序贯治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病，安全有效，可作为首选药物。

伏立康唑；糖尿病；侵袭性肺曲霉菌病

糖尿病患者由于血糖控制欠佳，导致机体生化代谢紊乱、免疫力低下，易合并真菌感染。曲霉菌是寄生于呼吸道中的条件致病性真菌，在机体免疫力低下时，可引发肺部感染。据统计，近年来曲霉菌的感染率有明显上升的趋势。伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药，具有强大的抗真菌活性。2009年1月至2012年10月我科应用伏立康唑序贯疗法治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病24例，取得良好效果。现回顾报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文中选取的患者共24例，其中男15例，女9例，年龄在25～76岁，平均年龄52.8岁，均为2型糖尿病患者，病程3～20年。

1.2 诊断标准

侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的诊断标准参照我国《肺真菌病诊断和治疗专家共识》[1]。IPA的诊断按确定程度为确诊、临床诊断和拟诊。确诊病例需要组织病理学依据或于正常无菌部位标本曲霉菌培养或直接镜检阳性。临床诊断病例需有宿主因素、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据。本研究中IPA包括确诊病例10例和临床诊断病例14例。确诊病例主要是依靠纤支镜活检及CT引导下肺穿刺活检组织中发现曲霉菌或菌丝。临床诊断病例主要依据病史、胸部CT出现典型特征，如晕轮征、空气新月征、空洞、胸膜下楔形结节影等；合格的深部痰标本连续2次以上分离到曲霉菌、支气管肺泡灌洗液曲霉菌培养阳性或直接镜检发现真菌或菌丝、血清半乳甘露聚糖（GM）试验阳性等。

1.3 临床特点

24例患者入院后首次空腹血糖8.7～31.5mmol/L，糖化血红蛋白8.7%～9.6%；初就诊时均有咳嗽、咳痰等呼吸道症状，且应用广谱抗生素治疗无效；其中合并发热者18例，合并咯血者10例，合并喘息、胸闷者7例，合并意识障碍者2例；胸部CT均可见斑片状、结节样高密度实变影，其中有晕轮征者10例，有空洞者8例，胸膜下楔形结节影5例，空气新月征2例。

1.4 伏立康唑序贯治疗方案

诊断为合并肺曲霉菌感染即应用伏立康唑抗真菌治疗，首日负荷量6mg/kg，每l2h1次，第2天起维持量4mg/kg，每12h1次，2周后序贯为口服，200mg，每12h1次，总疗程最长6个月。疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。用药期间将血糖控制在正常。

1.5 观察指标

观察治疗前后患者的临床症状、体征变化。治疗开始后每周复查血常规、肝肾功、痰细菌学检查，2周后复查胸部CT，序贯为口服后，每月复查血常规、肝肾功、胸部CT及痰细菌学检查，至少随访6个月。用药期间，观察有无视觉障碍、皮疹、恶心、呕吐和腹泻等不良反应。

1.6 疗效判定

按卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，以4级标准评价。①痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查4项全部恢复正常；②显效：病情明显好转。但上述4项中有1项未完全恢复正常；③进步：病情有好转，但不够明显；④无效：病情无改善或加重。痊愈加显效合计为有效，并据此计算有效率。

2 结 果

2.1 临床疗效

24例伏立康唑序贯疗法治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的患者中，住院天数（23±3.9）d，总疗程（103±19.5）d，治愈8例，显效13例，有效2例，无效并死亡1例，痊愈率33.3%，总有效率87.5%。

2.2 不良反应

5例患者出现不良反应，其中肝功损害3例，胃肠道反应1例、1例皮疹，予以对症处理后缓解。

3 讨 论

肺曲霉菌感染主要发生在有严重基础疾病的免疫抑制人群[2]，而糖尿病患者的血糖控制及营养状况欠佳、内环境代谢紊乱，进而导致机体免疫、防御功能低下，易遭受机会性感染；并且血液及组织含糖量的增加，也为定植在呼吸道的曲霉菌生长和繁殖提供了良好条件[3]。本研究观察的24例患者的入院首次空腹血糖及糖化血红蛋白均偏高，平时血糖水平控制差，这也进一步证明了机体的高糖环境为曲霉菌感染的高危因素。因此，在治疗方面，控制血糖与控制感染同样重要。当血糖降至正常后，白细胞的吞噬、趋化、黏附功能恢复，血清补体及抗体水平升高，机体的免疫、防御功能回归正常。本研究的24例糖尿病患者在入院后均应用胰岛素降低血糖，并实时监测，使血糖保持在正常范围。

目前治疗肺曲霉菌病的药物主要有三唑类如伊曲康唑，多烯类如两性霉素B和棘白菌素类如卡泊芬净等，但其毒副作用大，发生率高，其在临床应用有很大的局限性[4]。伏立康唑是新的三唑类广谱抗真菌药，有试验表明，伏立康唑对多种致病真菌均有效，对曲霉菌属的抗菌活性尤为显著[5]。其作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-α甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性[6]。Bahme等推荐，伏立康唑可作为曲霉病的标准方案 （AI类推荐）[7]。本研究对24例应用伏立康唑序贯疗法治疗糖尿病合并侵袭性肺曲霉菌病的临床疗效进行分析，结果显示24例患者的症状多在2周内得到有效控制，后序惯使用口服制剂。除外其中1例因年龄大（76岁），且合并慢性阻塞性肺病及糖尿病肾病，出现呼吸衰竭、尿毒症，于治疗第18天放弃，随访1个月后死亡。疗程结束后，痊愈率达33.3%，总有效率达87.5%，取得满意疗效。

伏立康唑常见不良反应为一过性的与剂量有关的视觉障碍、肝肾功能损害、皮疹、腹泻、头痛等，多为轻度，在调整剂量及对症治疗后大多能恢复。本研究24例患者有5例出现不良反应，不良反应发生率为20.8%，其中肝功损害3例，予以保肝治疗7天后复查肝功正常，后未在出现肝损害，呕吐1例、皮疹1例，予以对症处理后缓解。由此，笔者认为，伏立康唑对于糖尿病合并肺曲霉菌感染的临床应用安全性较高。

[1] 中国内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真茵感染的诊断标准与治疗原则[J].中华内科杂志,2006,45(8):697-700.

[2] 李志强,邱方.临床诊断侵袭性肺曲霉菌病相关危险因素分析[J].第三军医大学学报,2009,31(2):179-180.

[3] 盖红波,胡英红,修学家,等.糖尿病下呼吸道医院感染临床特点分析[J].中华医院感染学杂志,2007,17(7):802-804.

[4] 吴朝阳.伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的临床价值[J].中国实用医药,2010,5(15):76-77.

[5] 吴洁,贾艳红,赵微,等.伏立康唑治疗28例肺曲霉菌病的临床观察[J].中华医院感染学杂志,2011,21(22):4804-4805.

[6] 蒋志宏,刚丽,张新莉.伏立康唑治疗侵袭性肺真菌病12例临床观察[J].大连大学学报,2009,30(6):98-100.

[7] Bahme A,Ruhnke M,Buehheidt D,et a1.Treatment of invasivefungal infections in cancer patients- recommendations of the Infectious Diseases Working Party(AGIHO)of the German Society of Hematology and Oncology(DGHO)[J].Ann Hematol,2 009,88(2):97-110.

R587.1

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1671-8194（2013）16-0231-02

*通讯作者：E-mail： qinxiaofeng2008@163.com