氧化应激在慢性阻塞性肺疾病治疗中的研究进展

戴诗敏

（广西民族医院呼吸内科，广西 南宁 530001）

氧化应激在慢性阻塞性肺疾病治疗中的研究进展

戴诗敏

（广西民族医院呼吸内科，广西 南宁 530001）

氧化应激；慢性阻塞性肺疾病；研究

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以气流受限为特征的疾病，一般呈进行性发展，气流受限不完全可逆，多与肺部对有害颗粒和气体的异常炎性反应有关，主要是吸烟[1]。COPD是一种常见病、多发病，其患者多，病死率高，社会经济负担重。世界卫生组织(WHO)公布，至2020年，COPD将位居世界疾病经济负担的第5位[2]。近年来国内外都十分重视对本病的研究，并取得了一定进展，研究发现氧化应激在COPD 的发病机制中起到重要作用，本文就目前在COPD中的氧化应激及抗氧化治疗研究进展综述如下。

1 氧化应激与COPD

1.1 氧化剂来源

氧化应激是指体内的氧化/抗氧化系统的拮抗失平衡，氧化活性大于抗氧化活性而导致的一系列病理生理变化。正常人体内氧化与抗氧化系统处于平衡状态，氧化应激的氧化物包括活性氧自由基（ROS)和活性氮自由基（RNS），其中ROS主要有超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等，RNS 包括一氧化氮、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。当机体受到不利有害刺激后，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，发生氧化应激从而导致组织损伤。COPD患者的氧化剂主要来源于香烟烟雾、污染空气及内源性氧化剂等。已知吸烟为COPD最主要的危险因素，大多数患者均有吸烟史，吸烟数量愈大，年限愈长，则发病率愈高。被动吸烟能够增加吸入有害气体和颗粒的总量，也可导致COPD的发生[3]。

香烟烟雾中含有4700种化学物质，其中包括羟自由基和氧化物，其中产生的氧化剂主要有O2-、O2和H2O2，一氧化氮能迅速与O2-反应形成过氧化物亚硝酸盐。焦油是香烟中的有机物质在缺氧条件下不完全燃烧产生，是由多种烃类及烃的氧化物、硫化物和氮化物等组成的复杂化合物。焦油中还含有多种基因如半醌等，能和氧气反应生成O2-、H-等氧化剂。焦油本身还是一种有效的金属螯合剂，能与铁离子反应而生成H2O2[4]。环境空气污染的成分包括臭氧、氮氧化物、CO和粉尘颗粒。臭氧具有两个不配对电子，在生理环境下损伤肺组织的是直接被降解产生的羟自由基。氮氧化物是活性程度高的氧化剂，能与多种有机分子反应产生氧化物，如NO2与烯炔反应可产生O2-、OH-和H2O2等[5]。MacNee等[6]通过研究证实空气污染产生的自由基能够引起气道炎性反应和上皮细胞的损伤，这些都与COPD的发病及急性加重等相关。体内的O2-、OH-和H2O2、脂质过氧化物等内源性氧化剂，主要由中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等激活的炎症细胞产生。吸烟或吸入环境污染的空气不但能直接增加体内氧化负担，还能通过刺激中性粒细胞和巨噬细胞释放出内源性氧化剂[7]。

1.2 氧化应激作用机制

1.2.1 氧化剂对气道和肺部的直接损伤

在气道和肺部中防护氧化入侵的第一道防线是黏膜上皮分泌液层和上皮细胞，烟雾及污染空气中氧化剂和其他毒性物质可穿过这一道防线，直接损伤上皮细胞。烟雾及污染空气中的氧自由基及炎症细胞会聚集并释放一些化学趋化因子，如细胞因子和ROS可刺激气道上皮细胞分泌高分子量的复合糖，它增强内皮细胞渗通性，减弱内皮细胞的黏附性，并对肺泡Ⅱ型细胞具有一定的溶解作用，同时减弱上皮细胞参与损伤后修复的能力，抑制成纤维细胞募集、增殖，减弱弹性蛋白合成与修复，影响细胞外基质重建[8]。Tsukagoshi 等[9]研究认为氧化/抗氧化失衡与COPD气流阻塞发病机制相关。

1.2.2 氧化应激与肺部炎症

氧化应激与肺部炎症的明确关系经研究已得到肯定。氧化剂可减弱中性粒细胞的变形能力，致中性粒细胞在肺微循环的滞留、募集、活化[10]；氧化剂可调节中性粒细胞表面黏附分子的表达。氧化应激可激活转录因子核因子-B(NF-B)和激活蛋白-1(AP-1)[11]，而转录因子可以调节炎性介质释放，促进中性粒细胞在肺内的滞留、活化;抗氧化剂可减少NF-B、AP-1的激活，减少内皮细胞和巨噬细胞释放的炎性介质[12]；氧化应激引起更多的炎症细胞向气道趋化、聚集、浸润，从而导致肺部炎症。氧化物通过多种途径刺激肺内的炎性反应，使肺内炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞等增加及活化释放出内源性氧化剂，加剧氧化应激及肺部的炎性反应，氧自由基攻击生物膜，发生脂质过氧化，生物膜发生病理性损害；氧化物和其他有害物质穿过呼吸道内衬液，损伤上皮细胞。研究显示抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)除了能清除COPD发病过程中超出氧化范围的氧自由基外，还可通过增加排列在细支气管黏膜上的无纤毛立方形上皮细胞的数量和该细胞分泌的CC16蛋白的表达，抑制变态反应性气道炎症[13]，这说明氧化应激与炎症过程共同存在。

1.3 氧化应激与蛋白酶/抗蛋白酶失衡

体内中性粒细胞和巨噬细胞产生的蛋白酶与从血浆中渗出的抗蛋白酶失衡引起肺部组织破坏。蛋白酶主要有噬中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、组织蛋白酶、蛋白酶III、基质金属蛋白酶等，抗蛋白酶主要为抗胰蛋白酶-1(α1-AT)、组织金属蛋白酶抑制剂、白细胞蛋白酶抑制剂等。吸烟及污染空气氧化反应引起肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞趋化因子，刺激中性粒细胞释放蛋白酶，增加了蛋白酶的活性。弹性蛋白酶的过多释放以及抗蛋白酶系统对蛋白酶的中和作用不完全，肺泡实质的持续性导致肺气肿。α1-AT的主要作用是保护肺间质受NE的破坏，抑制NE避免肺组织损伤。有研究认为活化的中性粒细胞首先释放ROS，使α1-AT失活，失活的α1-AT对NE的抑制作用减弱[14]。在COPD发病机制的研究中几乎都能观察的到ROS与蛋白酶和抗蛋白酶失衡相互作用[15]。值得指出的是，在COPD各种氧化物还可活化蛋白激酶或抑制抗蛋白酶如α1抗胰蛋白酶，导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，促进基质(如弹性蛋白)分解、上皮凋亡，从而导致肺气肿[16]。

1.3 氧化应激的全身效应COPD

不单只影响肺部一个器官的疾病，还会产生严重的全身症状如骨骼肌功能下降、体质量减轻等，这些症状与全身氧化应激和肺部的炎性反应有关[17]。在COPD患者的外周血浆总抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2PX)活力水平增高，急性加重期增高更明显。在一些COPD患者中，可以发现由于骨骼肌的氧化/抗氧化失衡导致肌肉萎缩、全身疲乏[18]。

2 COPD氧化应激的治疗

COPD患者存在着氧化/抗氧化失衡，提高其抗氧化能力有助于患者的康复。提高机体内源性的抗氧化酶以减少氧化物的产生或增加非酶性抗氧化剂均为有效措施[19]。因此抗氧化治疗对于预防和治疗COPD有明显的临床疗效，其主要是通过提高气道中抗氧化剂含量[20]。

2.1 基因治疗

利用抗氧化基因进行治疗，如提高γ-GCSmRNA的表达，因此对γ-GCS的调控的研究成为抗氧化研究的热点并取得一定成效。还有增加SOD的基因表达，增加组织中谷胱甘肽的含量。

2.2 抗氧化剂治疗

N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗：近年来NAC较为广泛的应用于临床和动物实验，是治疗常用的抗氧化剂。NAC是含有巯基的化合物，可作为细胞内半胱氨酸的供体，也是GSH的前体。GSH是细胞内外最重要的抗氧化剂，所以NAC具有强氧化作用。它能减少GSSH的二硫键，还可以直接与氧化物发生反应，NAC能够完全抑制CSE导致的肺泡细胞凋亡和坏死[21]。研究表明，NAC能减少COPD患者呼出H2O2，降低健康吸烟者血清/血浆中MPO的浓度；抑制健康吸烟者的肺泡巨噬细胞产生O·2；减少COPD吸烟者外周血多形核白细胞H2O2的释放；逆转吸烟诱导的GSH、SOD的下降。NAC同时是祛痰剂，能抑制肺部炎症。因此，NAC通过减少氧化物的产生，增加抗氧化物的水平，使氧化/抗氧化系统趋于平衡，减轻氧化物对肺造成的损伤[22]。

2.3 盐酸氨溴索治疗

经研究表明，盐酸氨溴索具有很好的抗氧化作用，对COPD急性加重期治疗有一定临床疗效。能作用于分泌细胞，调节浆液与黏液的分泌，能增加呼吸道粘膜浆液腺分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，促进肺表面活性物质的分泌，增强黏液动力和清除氧自由基的作用，增加支气管纤毛运动，使痰易于咳出，改善呼吸道状态。氨溴索还可以减轻超氧化物阴离子及过氧化氢对肺的氧化性损伤[23]。

2.4 维生素治疗

应用于COPD治疗的维生素一般有维生素A、维生素C、维生素E等。维生素A是一种有效的抗氧化剂，可保护机体免受氧化物的损伤。Baybutt等[24]报道人体内维生素A摄入不足对肺实质有一定的损伤，减弱肺泡Ⅱ型上皮细胞的功能。COPD患者血清中维生素A水平下降，且维生素A水平与气道阻塞程度呈负相关，COPD患者给予维生素A治疗1个月后，气道阻塞显着改善[25]。维生素C参与体内的氧化反应，是人体血浆中最有效的水相抗氧化剂，特别在生物水溶性腔隙中可发挥很强的抗氧化作用。同时还有抗自由基损伤、保护细胞膜及亚细胞器的功能。Smit等[26]研究表明，高摄入维生素C受试者较低摄入受试者FEV1明显升高。总之，高摄入维生素C或含维生素C丰富的食物可以减少肺功能的降低，并能预防COPD。维生素E是一种自由基的清除剂可以抵抗氧化应激，促进合成表面活性物质。维生素E。同时发现维生素E是最重要的脂溶性断链型抗氧化剂。Daga MK等[27]对30例稳定期的COPD患者给于外源性维生素E治疗12周前后发现患者血清中α-生育酚和SOD的水平并没有明显的变化，但是服用外源性维生素E后降低了丙二醛(MDA)的水平，减弱对肺部的损害。维生素E和维生素C同时使用其氧化效果更好。

2.5 其他近年来发现一些中草药同样也具有抗氧化的作用，合理应用对COPD的治疗及调理有一定疗效。如川芎嗪、当归、丹参、黄芪、四君子汤、生脉散、甘草黄酮类等。同时COPD患者戒烟，减少氧化物的产生，阻断肺部氧化反应及炎症，减缓肺功能减退的进程。还有抗生素的应用，阻止氧基因从活化的白细胞释放，很好的抑制肺部炎症，有助于控制肺部细菌的感染，减少氧化物的产生，一些抗生素同时具有抗氧化作用，更好的控制病情。

3 小 结

总而言之，虽然COPD的发病机制尚未完全明确，但氧化应激在COPD的发病机制中发挥非常重要作用。通过抗氧化的治疗，对COPD患者病情程度的控制和减少肺功能的退化从而改善生活质量。但对于在COPD患者中寻求合适有效的抗氧化剂进行抗氧化治疗目前仍需要我们不断研究创新。因此，对COPD患者进行规范有效的抗氧化治疗提高治愈率，降低病死率。

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