共研磨技术在提高难溶性药物溶出度中的应用

张 聪

（本溪市药品检验所，辽宁 本溪 117000）

共研磨技术在提高难溶性药物溶出度中的应用

张 聪

（本溪市药品检验所，辽宁 本溪 117000）

通过查阅有关文献，对近年来共研磨技术使用的载体及药物与载体的比例、研磨频率、研磨时间等影响研磨效果的因素进行总结，并对共研磨技术增加难溶性药物的溶出度机制进行探讨。

共研磨；难溶性药物；溶出度

共研磨技术是近年来发展起来的、将超细粉碎技术与包合技术或固体分散技术结合起来的用于提高难溶性药物溶出度的一种新技术，它不仅避免了超细粉碎技术由于粒子团聚引起的药物稳定性和溶出度下降，还可避免传统固体分散技术中溶剂及湿度对药物稳定性的影响[1]。该技术是指将药物与较大比例的亲水载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善润湿性等作用促进难溶性药物的溶出，有效地改善了药物的溶解度和溶出速率，进而提高其生物利用度。

随着共研磨技术研究领域的不断拓展，共研磨技术近年来已为越来越多的研究者所重视，目前共研磨技术主要可以分为干法研磨（球磨机）和湿法研磨两种。球磨机研磨应用比较广泛。本文主要是对共研磨技术的研究进展及影响研磨效果的因素进行总结。

1 亲水载体的种类

在共研磨物中，药物的溶出度很大程度取决于载体的性质与研磨工艺。载体应具亲水性，亲水性辅料对疏水性药物起到润湿分散的作用，以改善难溶性药物的润湿度。目前，在共研磨技术中，最常用的载体是聚乙烯吡咯烷酮k30、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇类、微晶纤维素、甘露醇，除此之外还有泊洛沙姆、交联聚维酮、β-环糊精、壳聚糖、预胶化淀粉、乳糖等。亦有文献报道，将化学修饰的刺梧桐树胶与尼莫地平共研磨，制得的研磨物可显著提高尼莫地平溶出度[2]。在制备共研磨物时，一般情况下采用单一载体，但是当单一载体无法达到预期溶出的效果，或由于研磨时间长，使药物与载体紧密的黏附于研钵，造成投料浪费与清理困难时，可采用混合载体，消除单一载体的弊端。马林等以甘露醇与聚乙烯吡咯烷酮k30为混合亲水性载体材料，与药物水飞蓟素的比例为1∶1∶1，至于球磨机中共研磨，制得研磨物溶出完全，黏附作用消除[3]。

2 亲水载体与药物的比例

共研磨过程中，在一定范围内，增加亲水载体与药物的比例，共研磨效果越好，但是当亲水载体与药物的比例达到一定程度，药物可完全均匀分散于亲水载体中，增加亲水载体与药物的比例对研磨效果影响不大。储茂泉等运用球磨法制备丹参酮（TAN）-预胶化淀粉（PGS）共研磨混合物，考察了不同载体与药物比例对丹参酮溶出度影响，共研磨混合物中的TAN溶出度较原料药明显增大。PGS所占比例越大，TAN的溶出度就越大，当PGS与TAN比例为1：7和1：9时共研磨混合物的溶出度相差不显著，表明TAN已接近充分地分散[4]。

3 研磨时间

共研磨时间越长，共研磨混合物中药物的溶出度就越大，但共研磨达到一定时间差别已不明显。这是由于药物在共研磨过程中，逐渐由晶体状态转变成微晶直至无定形状态。当药物达到或接近无定形状态时，溶出度便接近了最大值。继续研磨，溶出度增加不明显，反而耗能增加。文献报道，将尼群地平与MCC按1∶4至于球磨机中研磨，分别考察不同研磨时间对溶出的影响，随着共研磨时间的延长，药物溶出显著加快，研磨40min即可达到较好的效果，研磨50min和40min药物溶出无太大变化[5]。

4 研磨频率

在相同研磨时间内，研磨机频率越大，药物溶出越快。但是研磨过程中由于机器快速转动，药物与研磨杯之间摩擦碰撞会产生大量的热量，可能会使药物粘连，因此应兼顾药物溶出及机器损耗，选择合适的研磨频率。

5 研磨球数量

一般情况下，研磨球数量越多，研磨强度越大，药物研磨越充分。但是当研磨物中含有熔点较低或易产生粘性的药品或辅料时，应用小球研磨降低研磨强度，防止共研物粘连结块[6]。

共研磨技术可显著提高难溶性药物的溶出度，是由于研磨球之间存在高速的剪切力、撞击力、摩擦力，其碰撞机械能转化为药物分子势能，使得药物粒径减小，且分布比较均匀，比表面积大大增加，使溶出增加。亲水载体的使用，增加了疏水药物的亲水性，亦会增加药物溶出，从而有利于难溶性药物生物利用度的提高。共研磨技术还可通过亲水载体对药物产生的抑晶作用，阻止微粉化药物的聚集，使研磨物稳定性较好。毛丽娟等运用球磨法制备了兰索拉唑共研磨物，对其稳定性进行考察，稳定性较好，而单纯物理混合物则溶出明显下降[7]。共研磨技术是固体分散体技术的一种，可有效地改善难溶性药物的溶出度，且研磨物稳定性较好，该法操作简便、快捷，不使用有机溶剂、无环境污染，具有工业化推广的良好前景。

[1]张永模,高秀蓉.增加难溶性药物生物利用度方法研究新进展[J].西南军医,2010,12(2):311-312.

[2]张竞,陈小平.化学修饰的刺梧桐树胶作为促进难溶性药物尼莫地平溶解度载体的评价[J].国外医学:药学分册,2002,29(4):254.

[3]马林,方伟,苏玉永,等.共研磨法改善水飞蓟素固体分散体的溶出度[J].中国医院药学杂志,2012,32(17):1361-1365.

[4]储茂泉,古宏晨,刘国杰.丹参酮-预胶化淀粉共研磨混合物的研究[J].中国现代应用药学杂志,2001,18(5):359-362.

[5]游本刚,潘海敏,唐丽华,等.共研磨法改善尼群地平体外溶出度的研究[J].中国药房,2010,21(21):1976-1978.

[6]李新章,唐丽华,游本刚,等.尼群地平共研粉末及其微丸的制备[J].中国新药杂志,2010,19(3):246-257.

[7]毛利娟,王永禄,李学明,等.共研磨法提高兰索拉唑的溶出度[J].中国医药工业杂志,2011,42(8):595-606.

R9

：A

：1671-8194（2013）04-0384-02