淋巴结转移在胃癌临床研究中的现况

邓靖宇

淋巴转移是许多人类恶性肿瘤扩散的重要途径，包括胃癌、结直肠癌及乳腺癌等。淋巴转移主要包括淋巴管侵犯、淋巴结转移和系统性播散三个部分。一旦穿透上皮基底膜和其下方的结蹄组织层，肿瘤细胞就可以通过主动运动进入淋巴管或微淋巴管，并由其内部淋巴液流向和压力差到达各级淋巴结中增殖直至破坏整个淋巴结。而淋巴结对于肿瘤细胞而言既是转移必经场所，也是一道微弱的自身屏障。胃癌是主要以淋巴转移为主要扩散途径的恶性肿瘤，尽管多数晚期胃癌患者已经出现血源转移。因此，如何正确了解胃癌淋巴结转移的临床规律对胃癌的诊治具有显著地帮助。

1 淋巴结转移的出现

胃癌是一种易于出现淋巴结转移的恶性疾病，即使对于黏膜内的癌肿而言［1］。淋巴结转移则是评价胃癌患者疾病病程和预后最为重要的因素之一。总之淋巴结转移的出现使得胃癌患者无论是在生存时间还是术后复发均处于不利局面。此外，许多学者报道部分根治术后病理证实无淋巴结转移的胃癌患者预后仍然不尽人意［2］。笔者单位对于既往无淋巴结转移的胃癌患者分析发现以下重要提示：1）淋巴结的微转移是无法采用常规术后HE染色而确定，淋巴结转移的准确分期受到一定程度的影响［3］；2）淋巴结相应周围淋巴管未能清扫完全导致其内部肿瘤细胞的增殖，进一步影响患者预后；3）跳跃性淋巴结转移的出现，清扫范围的不足可能使之残留［4］。以上信息目前均可统一称之为隐匿性淋巴结转移，而扩大淋巴结清扫范围则能够减少或避免隐匿性淋巴结转移对胃癌患者预后的影响［2］。

2 淋巴结转移的分期

上世纪80年代，日本胃癌研究协会制定出基于转移范围而进行淋巴结转移分期的方式（N分期）。鉴于胃癌淋巴回流的解剖基础，N分期显示出了良好的评估胃癌病程的效果，并为胃癌根治性外科手术中淋巴结清扫范围的制定奠定了理论依据。但由于在其他国家和地区淋巴结清扫范围未能够达到日本标准，因而对于N分期的临床应用一直存有争议。1997年，国际抗癌联盟提出了基于淋巴结转移数目制定的淋巴结转移分期（N分期）得到全球胃癌学者的一致认可，并证实N分期对于胃癌患者预后的评估准确性明显高于日本N分期［5］。N分期已经随着胃癌TNM分期更新至第7版，被认为是一种不用考虑淋巴结清扫范围和数目的预后评估独立因素［6］。淋巴结转移率被许多研究者认为是优于N分期评估患者预后的新颖淋巴结转移分期方式，但因其具体分期界值无法取得统一，故使得其临床应用报道不能取得一致共识［7］。笔者单位对于胃癌淋巴结转移率的研究结果证实，相对于淋巴结转移数目分期改良，淋巴结转移率在预后评估准确性无明显优势，但却可以作为N分期的补充［8，9］。而淋巴结转移数目优势比值和阴性/阳性淋巴结数目比值等新提出的分期方式还有待于多中心大样本总结分析明确其临床适用性［10-11］。

3 淋巴结清扫的争论

淋巴回流的解剖学基础奠定了淋巴结清扫范围是保证手术质量和淋巴结转移数目准确评估的重要前提。上世纪六十年代，日本学者根据胃周淋巴回流的解剖基础制定出淋巴结转移站别，并以此为依据建立了标准胃癌淋巴结清扫术的范围即淋巴结清扫范围达到第二站水平（D2）。早期的临床回顾性研究发现约有30%～40%的胃癌患者可出现第二站淋巴结转移，D2可以延长这些患者的生存时间［12］。笔者单位回顾分析发现淋巴结转移范围是影响胃癌患者预后的重要因素，而腹膜后淋巴结转移是导致患者预后较差的危险因素［13］。但由于发病率低、手术规范性差和围手术管理经验欠缺，上世纪在欧洲荷兰和英格兰开展的两项关于胃癌淋巴结清扫范围比较的随机前瞻性试验早期结果未能证实D2能够有助于患者预后［14-15］。在2004年，关于荷兰的随机前瞻试验随访结果分析发现对于淋巴结转移处于N2（参照第六版TNM分期）期患者而言，在控制术后并发症和病死率后可见D2能够改善患者预后［16］。2010年在完成荷兰随机试验15年随访工作后发现，D2不仅能够降低胃癌患者局部复发率还能够降低患者疾病死亡率，是值得推荐的胃癌癌手术项目［17］。而在2008年Lustosa等［18］总结一项临床Meta分析也表明D2能够降低胃癌根治术后局部复发率和降低复发患者死亡率。

D2能够有助于胃癌患者预后主要原因在于潜在性改变患者的淋巴结转移分期。胃癌患者的淋巴结转移数目与淋巴结清扫数目相关性已经达成共识。最新第七版UICC制定的胃癌TNM分期中虽然没有明确规定淋巴结清扫具体数目，但N分期中N3b定义明确指出转移淋巴结数目不低于16枚。因此，应当力争胃癌术中淋巴结清扫数目不低于16枚以确保术后淋巴结转移分期的相对准确性［19］。而对于欧美常规采用D1淋巴结清扫术式的医疗中心而言，D1并不能保证清扫淋巴结数目不低于16枚。淋巴结清扫范围的不足往往可以导致某些解剖部位上已有转移的淋巴结未能清扫或未被发现。Schwarz等［20］回顾性分析发现D2淋巴结清扫能够显著改善清扫数目不低于40枚的N3期（参照第六版胃癌TNM分期）胃癌患者或阴性淋巴结数目不低于20枚的胃癌患者的预后。笔者单位回顾性分析也证实D2能够增加阴性淋巴结切除数目而明显延长胃周淋巴结转移患者根治术后生存时间［13］。早期胃癌是否也应该采用D2淋巴结清扫也是值得探讨的问题。对于淋巴结转移的早期胃癌患者而言出现第二站淋巴结转移的机率也可高达（3%～20%），这也是D2淋巴结清扫在早期胃癌治疗中应当被采纳的依据［21］。

4 淋巴结转移评估的补充

尽管早期胃癌采用D2淋巴结清扫后能够获得长期生存的优势，但部分研究者却认为早期胃癌患者中大部分并无淋巴结转移，淋巴结清扫范围不能影响其预后［22］。前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）是指引流肿瘤原发灶淋巴回流的第一个淋巴结，在许多种实体肿瘤中研究证实能够准确的评估区域淋巴结转移情况。由于胃肠道肿瘤具有多方向的复杂淋巴回流途径，使得SLN在胃癌的应用仍然受到限制。因此，对于胃癌SLN研究也主要集中于早期胃癌。日本开展的两项前瞻试验（JCOG0302和SNNS）虽未能证实SLN并不能取代现行规范胃癌手术，但随着吲哚青绿荧光成像和核酸扩增一步法等技术的应用已经逐步克服SLN在早期胃癌实施中的困难［23］。

淋巴管侵犯检测作为能够影响胃癌患者预后的另一个指标，已经广泛应用于临床中。尽管对于恶性肿瘤淋巴转移的起源观点一直存有争议：1）肿瘤细胞侵犯周边淋巴管进入淋巴回流或2）肿瘤诱发新生淋巴管的生成。但从大量研究文献中可以明确胃癌淋巴转移实际上包含了以上两种起源方式。胃壁中含有丰富的淋巴管网络为最初癌细胞淋巴转移提供了基础，而随着肿瘤的进展导致许多淋巴管生成特异调控因子产生，新生淋巴管增强了癌细胞的淋巴转移能力［24］。即使是规范的D2淋巴结清扫，仍然可能存在淋巴管侵犯阳性的结果，标志着癌细胞转移可能已经超越清扫范围。而术后病理证实无淋巴结转移的患者，淋巴管侵犯若为阳性则也应该采取及时的术后辅助治疗。

5 小结

淋巴结转移，胃癌研究中普通而复杂的话题，尽管经历数十年的研究仍未能完全阐明其机理和意义。在攻克胃癌的历程中，还有很多有关淋巴结转移的问题需要继续探索研究。阻断或抑制淋巴转移是提高胃癌疗效的关键，而胃癌规范治疗也有待于进一步明确淋巴结转移的具体发生和影响作用。

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