麻醉处理对蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性影响的研究进展

赵洪伟 综述 李锦成 审校

很多癌症患者需要在手术前进行化疗，为手术切除肿瘤提供机会，这种方法称为新辅助化疗（primary chemotherapy）。蒽环类抗肿瘤药物（anthracycline，ANT）是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的广谱抗癌药物，也是新辅助化疗方案中常用的药物之一。虽然蒽环类药物具有抗癌谱广、临床疗效高以及对乏氧细胞同样有效等显著特点，但该类药物有一个严重的不良反应，即随着剂量的增加和药物在体内蓄积会产生严重的心脏毒性［1］。近30年来，研究者们合成了2 000种以上的蒽环类衍生物，但仍未发现无心脏毒性的先导化合物［2］。

目前，全身麻醉是肿瘤患者手术时主要的麻醉方法。对已接受蒽环类药物新辅助化疗的癌症患者，化疗药物引起心肌受损后，手术时全麻药物是否进一步加重心肌损伤，结论尚不确定，而全麻药物对蒽环类药物的心肌损害必然会影响到患者术后心肺合并症的发生。探索麻醉药物对蒽环类药物心脏毒性的影响是肿瘤化疗和麻醉学相结合的新内容，本文即就此展开综述。

1 蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性作用

ANT自20世纪70年代问世以来，已成为临床上最有效的抗肿瘤药物之一。随着剂量的增加和蓄积，其心脏毒性也愈加显著，可造成严重的心律失常、心功能不全，危及患者生命。

ANT的心脏毒性通常为不可逆的心肌损伤。主要包括［3］1）急性心肌损伤：发生于用药过程中或用药后1周内，表现为非特异性ST-T改变、QRS低电压、QT间期延长等；2）慢性心肌损伤：发生于用药后1年内，表现为左室功能的改变；3）迟发性心肌损伤：多发生于治疗1年以后，表现为迟发性心室功能不全、心律失常等。

ANT引起心脏毒性的可能机制包括下述几个方面：1）氧化应激损伤学说，即ANT增加氧自由基（O-2、OH-等）的浓度，以及发生脂质过氧化反应等，从而导致心肌细胞结构和功能完整性的破坏，引起心肌损害［4-5］。2）钙超载和铁离子代谢紊乱也是ANT引起心肌损害的可能机制［6-7］。3）ANT引起心肌细胞凋亡也是其心脏毒性发生的机制之一。

早期监测ANT心脏毒性很重要，主要方法包括心电图、生化指标、超声心动图以及心室造影等［3］。心电图监测中最常见的改变是QRS低电压及ST-T改变［1，8］。心肌肌钙蛋白（cTn）是一种具有高度特异性和敏感性的心肌损伤的生化指标［9］。接受ANT化疗后的患者，在出现心肌损伤临床症状的3个月前，血清cTn即可显示高效的诊断效能［10］。另外，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）在早期ANT心肌损害的监测中比cTn更敏感［11］。目前，对ANT化疗患者开展cTn和NT-proBNP检测已在临床实现，可尽早发现患者心肌损伤情况。

2 蒽环类抗肿瘤药物所致心肌损伤的心肌保护研究

为减轻ANT心肌损伤的不良反应，研究具有心肌保护作用的药物或方法具有重要的临床意义。

左卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，是心肌细胞的主要能量来源。预先使用左卡尼汀后再给予柔红霉素，大鼠心肌细胞存活率增加，乳酸脱氢酶释放减少，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性升高，提示左卡尼汀具有抗氧化损伤的作用，可提高自由基清除酶活性，能保护大鼠心肌细胞的完整性［12］。另外，1，6-二磷酸果糖（fructose-1，6-diphosphate，FDP）也是细胞内葡萄糖代谢的中间产物，外源性FDP可进入细胞内参与糖酵解产生ATP。研究表明［13］，FDP能够抑制阿霉素所致的心肌细胞抗凋亡基因Bcl-2 mRNA表达降低和促凋亡基因Bax mRNA表达增加，从而抑制阿霉素导致的心肌细胞凋亡，产生心肌保护作用。另外，FDP抑制阿霉素所致心肌细胞产生过量NO、ROS等也是其心肌保护可能的机制之一。

右丙亚胺（dexrazoxane）是乙二胺四乙酸（EDTA）的衍生物，属于螯合剂类心脏保护剂。Junjing等［14］将右丙亚胺和ANT同时输注，结果表明右丙亚胺具有清除氧自由基和抗氧化的作用，对ANT具有心脏保护作用。其可能的机制是右丙亚胺进入细胞内，通过酶催化和非酶催化水解反应，其终产物及一些中间体具有铁螯合作用，不仅可以与游离态铁离子螯合，而且可以从铁-蒽环类复合物中夺取Fe3+，从而抑制该复合物诱导产生的自由基，进而抑制了ANT的心脏毒性。该研究进一步指出，即使在无铁和酶的情况下，右丙亚胺本身就具有清除自由基和抗氧化的作用，能发挥对ANT的心脏保护功能。

Xiao等［15］的研究也表明，山奈酚（kaempferol）具有阿霉素心脏毒性的保护作用，其主要机制可能是抑制线粒体凋亡途径中的p53基因；另外也与山奈酚抑制细胞外ERK-蛋白激酶信号通路有关。

上述研究均表明，探索心肌保护的药物和方法是临床上安全使用ANT的重要策略之一。

3 麻醉药物对蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的影响

3.1 麻醉药物的心肌保护作用

在麻醉学研究中，某些麻醉药物具有心肌保护作用已得到证实［16-17］。

丙泊酚（propofol）是一种新型的速效、短效静脉麻醉药，麻醉诱导快、苏醒迅速且完全，持续输注后无蓄积，是目前临床麻醉中静脉麻醉诱导和维持最常用的药物。研究证实［16，18］，丙泊酚能抑制心肌细胞凋亡，具有确切的心肌缺血/再灌注损伤的保护作用。

有研究表明，丙泊酚具有与抗氧化剂维生素E相类似的酚羟基结构，该结构可与自由基反应并使之灭活，从而发挥其抗氧化损伤作用。因此，以丙泊酚进行静脉麻醉诱导和维持，可明显抑制缺血/再灌注后过氧化脂质的产生［19］。Asahina等［20］的研究发现，丙泊酚通过阻断电压敏感性钙通道，可显著抑制心室肌细胞膜Na+/Ca2+交换电流而抑制缺血时心肌细胞外Ca2+内流，从而维持了钙稳态平衡，降低了因钙稳态失衡导致的细胞凋亡。另外在缺血前及再灌注期给予30、60 μmol/L丙泊酚，线粒体膜过氧化损伤减轻，维持了线粒体膜的完整和正常功能，从而减轻了心肌缺血/再灌注损伤［21］。再者丙泊酚对细胞凋亡基因也有影响。丙泊酚不仅能上调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达，也能下调促凋亡蛋白Bax表达，使Bcl-2/Bax比例提高，从而抑制线粒体通透性转换孔开放，减少细胞色素C等物质释放而激活的半胱天冬酶（caspase）级联反应引发的凋亡；而且丙泊酚也能明显降低促凋亡基因p53蛋白的表达［18］。总之丙泊酚通过抗氧化损伤、保护线粒体、稳定细胞内钙离子浓度等机制抑制心肌细胞凋亡，并作用于细胞凋亡的调控基因，干预心肌细胞凋亡的发生，从而保护围手术期心肌细胞的结构和功能。

七氟烷（sevoflurane）是目前临床麻醉中使用最多的吸入性全麻药，其血/气分配系数低，具有麻醉诱导快、苏醒迅速，麻醉深度易调节等优势。研究显示［17］，七氟烷具有确切的心肌保护作用，是有围手术期心肌梗死风险的患者行非心脏手术时全身麻醉用药的推荐药物。

关于七氟烷心肌保护作用的机制研究较多。Lu等［22］指出，在七氟烷预处理心肌保护过程中，线粒体膜上ATP敏感的钾通道激活、活性氧产生、细胞凋亡通路调控、NO活性增强、细胞内钙超载减轻等机制都可能参与预处理的过程。另外七氟烷还可以抑制转录水平血小板内皮细胞黏附分子的表达，从而抑制缺血后中性粒细胞和血小板在血管壁的黏附，该机制也参与了预处理过程［23］。Takeda等［24］的研究还显示，七氟烷激活了重要的细胞内信号传导通路中的蛋白激酶C（PKC）及其异构体，通过这一通路启动了随后的各种细胞内变化，最终保护了心肌，减少术后心肌损伤标志物的表达。

总之，麻醉药物的心肌保护作用拓展了围手术期心脏功能保护的研究领域。

3.2 麻醉药物对蒽环类抗肿瘤药物心肌损伤的影响

如前所述，许多恶性肿瘤患者在治疗过程中需要接受化疗和手术治疗。术前已行新辅助化疗的患者心肌肌钙蛋白升高，提示术前化疗的癌症患者在接受麻醉和手术治疗时，发生心脏意外的危险性增加。对接受ANT化疗的患者，手术时可能恰好处于化疗药物的急性或慢性心肌损伤期。因此，不同的麻醉方法和麻醉药物对损伤心肌具有何种影响，将直接影响到患者术后心肺合并症的发生，目前这一问题开始引起临床医生的重视。

关于麻醉药物对阿霉素心肌损害的影响很早就受到麻醉医生的关注。杨鹏举等［9］以大鼠为研究对象，观察吸入性全麻药异氟烷和静脉麻醉药戊巴比妥钠对阿霉素心肌损害的影响。心肌病理结果表明，化疗组不同麻醉方法对心肌损伤有影响，并且戊巴比妥钠对心肌的损伤比异氟烷更为严重；而未化疗组，异氟烷与戊巴比妥钠麻醉对心肌细胞的影响无差异。异氟烷心肌保护的机制与七氟烷相似，与减轻钙超载、减轻氧自由基损害、改变Bcl-2蛋白家族的表达及重新分布、激活PKC信号通路等有关［9］。Lai等［18］的研究也表明，静脉麻醉药丙泊酚可以减弱阿霉素的心肌损害作用。另外，与全麻相比，术前化疗的患者，接受硬膜外麻醉时，发生心肌损伤的危险性依然明显增加［25］。

总之，对已行术前化疗的患者，麻醉方法和麻醉药物对心肌损伤均可能产生不同程度的影响。因此，化疗后患者的麻醉处理，特别是己有明显心肌病变的患者，应注意手术时机、麻醉方式和药物的选择，做好充分术前准备，加强围手术期心肌保护措施。麻醉前要充分准备和准确评估心功能，对各项检查已显示有心脏毒性发生的患者，术前应充分改善心功能，待其稳定后再施行麻醉与手术。麻醉过程中，要维持血流动力状态稳定，及时纠正缺氧、补充减少的循环血量和处理电解质失衡等，应特别注意预防和处理术中可能出现的与蒽环类药物心脏毒性有关的低血压、心律失常等情况的发生。

4 展望

目前，全麻药物发展迅速，如丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷、地氟烷等在临床麻醉中广泛应用，这些新的药物对化疗后患者心功能及患者预后有重要影响。前述关于丙泊酚、七氟烷等的心肌保护作用虽然是在心肌缺血/再灌注损伤的基础上得出的结论，但是基于抗氧化损伤、保护线粒体、稳定细胞内钙离子浓度、作用于细胞凋亡的调控基因等心肌保护的机制，对蒽环类化疗药物的心脏毒性，是否也具有相似的心肌保护作用尚欠缺。因此，探索全麻药物对蒽环类化疗药物心肌毒性的影响，其研究结果对癌症患者麻醉的安全实施、降低术后心肺合并症的发生，以及对心肌保护、安全实施化疗都具有非常重要的意义，是肿瘤化疗和麻醉学研究的新内容。

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