哌拉西林/他唑巴坦复方制剂临床应用研究进展

岳 原，袁海玲(国营长风机器厂职工医院，兰州 730070)

病原菌质粒传递产生β-内酰胺酶，致使β-内酰胺类抗菌药物水解失活是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要方式。联合使用β-内酰胺酶抑制剂，可以使这类抗菌药物抗菌活性明显提高。目前临床常用的复方制剂有哌拉西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸及哌拉西林/他唑巴坦等。哌拉西林和他唑巴坦的联合应用，国内外已有大量研究且取得显著进展，本文就其研究现状进行综述，旨在为临床用药提供指导。

1 哌拉西林/他唑巴坦复方制剂的药理作用机制

1.1 抗菌作用机制

哌拉西林(piperzcillin，PIPC)为广谱半合成青霉素，其作用机制是通过与细菌细胞膜上一个或多个青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成，使细菌溶解、破裂而死亡。PIPC具有抗菌谱广、作用强和毒性低的特点，且对铜绿假单胞菌有强大抗菌作用，但对 β-内酰胺酶不稳定。他唑巴坦(tazobactam，TAZ)是舒巴坦(sulbactam，SBT)的衍生物，抑制 β-内酰胺酶活性较强，优于克拉维酸和舒巴坦，而其诱导细菌产生β-内酰胺酶的作用弱于克拉维酸和舒巴坦，是目前临床研究中抑酶活性最佳的抑制剂［1］。

1.2 体外抗菌活性

PIPC与TAZ联合应用，通过TAZ对β-内酰胺酶的抑制作用，使 PIPC抗菌活性明显提高，Frank等［2］对 PIPC、PIPC/TAZ和PIPC/SBT进行体外抗菌活性研究，结果显示与PIPC相比，PIPC/TAZ及PIPC/SBT对于临床常见的耐药菌敏感性明显提高，对革兰阴性菌，PIPC/TAZ比PIPC/SBT表现出更强的抗菌活性，但PIPC/SBT对鲍曼不动杆菌的抗菌活性优于PIPC/TAZ。李惠等［3］收集各类标本中分离出的产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)菌株共134株，进行PIPC/TAZ体外药物敏感性试验及患者临床治疗评价，最终纳入评价的120例患者经治疗后，有效率为91.7%，细菌清除率为82.5%，表明PIPC/TAZ对产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌均有较好的抗菌活性。

1.3 药动学特征

PIPC与TAZ在药动学上具有很好的同步性，郑恒［4］对12名健康受试者进行PIPC/TAZ的人体药动学研究，结果显示健康受试者静脉滴注45 min PIPC/TAZ 1.0 g/0.25 g，PIPC和TAZ的 tmax均为(0.73±0.07)h，t1/2分别为(1.2±0.6)、(1.7±0.8)h，血浆清除率(CL)分别为(10.0±2.7)、(11.8±2.2)L/h。国外也有类似研究［5］表明PIPC与TAZ在体内的药代动力学曲线非常相似，在治疗期间，可以保持基本恒定的比例。PIPC与TAZ在体内分布广泛，绝大部分经肾脏排泄，可发挥很好的协同效果。

1.4 最优配比

目前临床常用的PIPC/TAZ复方制剂有8∶1和4∶1两种配比，配比为8∶1时，平均相对水解率为31%左右，较PIPC显著降低(P＜0.01);配比为4∶1时，平均相对水解率为12.9%，与8∶1相比又有非常显著的下降(P＜0.01);由此可见，当PIPC/TAZ的比例为4∶1时，可显著提高PIPC的酶稳定性，4∶1的配比优于 8∶1［6］。

2 临床评价

研究证实PIPC/TAZ在治疗临床常见的中重度呼吸系统、泌尿生殖系统、腹腔及皮肤软组织等部位的感染时均具有明确疗效［7］。266例急性细菌性感染的患者［8］，试验组给予 PIPC/TAZ(4∶1)，对照组给予PIPC/TAZ(8∶1)，结果显示试验组和对照组的痊愈率分别为61.48%和59.52%，有效率分别为87.70%和88.89%，细菌清除率分别为93.94%和92.10%，药物相关不良反应发生率分别为5.97%和9.09%，表明PIPC/TAZ治疗急性细菌性感染的临床疗效确切，安全性较好。以下对不同专业临床研究分述如下:

2.1 呼吸系统感染

采用前瞻性队列分析［9］，纳入106例呼吸机相关性肺炎患者，分别给予PIPC/TAZ和PIPC/SBT，疗程7～10 d。结果2组的痊愈率分别为48.2%和46.0%，显效率分别为26.8%和30.0%，临床有效率分别为76.8%和76.0%。Ito等［10］对比PIPC/TAZ与亚胺培南/西司他丁治疗中、重度吸入性肺炎的临床疗效，结果显示2组有效率分别为82.9%和82.3%，无明显差异，但PIPC/TAZ治疗组可明显快速促进体温及白细胞水平的恢复，对于革兰阳性菌感染患者给予PIPC/TAZ治疗比亚胺培南/西司他丁更有效。

2.2 泌尿系统感染

采用随机、双盲、平行对照临床试验方法［8］，纳入127例泌尿系统感染患者，试验组给予PIPC/TAZ(4∶1)，对照组给予 PIPC/TAZ(8∶1)。结果 2组痊愈率分别为78.13%和80.95%，有效率分别为93.75%和96.83%，表明PIPC/TAZ治疗泌尿系统急性细菌性感染的临床疗效确切，安全性好。

2.3 儿科、外科感染

PIPC/TAZ在儿科主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、淋巴组织、腹腔及关节腔感染等。研究表明［11］，单用PIPC/TAZ治疗2～12岁儿童严重腹腔感染，与头孢噻肟联用甲硝唑治愈率相似，但2组住院时间比较有显著性差异(P＜0.011)，PIPC/TAZ治疗组住院时间明显较短。

回顾分析192例复杂腹腔内感染患者采用PIPC/TAZ单用与环丙沙星联合甲硝唑进行治疗的临床疗效［12］，结果显示PIPC/TAZ单用组与环丙沙星联合甲硝唑组的术中留取标本耐药率分别为5.19%和21.5%，临床有效率分别为92.5%和77.4%，有显著性差异(P＜0.05)，表明PIPC/TAZ单用治疗复杂腹腔内感染效果明显优于环丙沙星联合甲硝唑。

2.4 其他感染

采用随机、双盲实验［13］，比较厄他培南与PIPC/TAZ治疗甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌引起的皮肤软组织感染的疗效，135例患者随机分为2组，67例患者给予厄他培南，68例患者给予PIPC/TAZ，疗程均为10～21 d，结果显示2组的治愈率分别为80.6%和80.9%。

3 药物经济性研究

运用药物经济学原理［14］，回顾性调查62例临床病历，分析应用PIPC/TAZ、头孢哌酮/他唑巴坦及氨曲南治疗肝硬化并自发性细菌性腹膜炎的成本效果。依据成本效果分析，3组的成本效果比分别为15.17、28.81、26.47，表明 PIPC/TAZ具有较好的疗效成本比。

探讨不同配比PIPC/TAZ治疗医院获得性肺炎的临床疗效、细菌学疗效、安全性与经济学效果［15］。结果显示配比为8∶1和配比为4∶1的制剂临床有效率及细菌清除率差异均无统计学意义，但不良反应发生率分别为11.7%、3.3%，日均治疗费用分别为(360.5±60.8)、(192.0±42.5)元，差异均有统计学意义，表明配比为4∶1的制剂治疗医院获得性肺炎用药剂量更小、不良反应发生率更低、安全性更高、日均治疗费用更低、更符合用药经济学原理。

综上所述，TAZ与PIPC联合应用能显著提高PIPC抗菌活性，对医院某些难治性耐药细菌如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率仅次于碳青霉烯类，对葡萄球菌抗菌活性强，对铜绿假单胞菌具有强大抗菌作用，但对于鲍曼不动杆菌，其抗菌活性弱于PIPC/SBT，提示PIPC/TAZ不适合于鲍曼不动杆菌感染的经验治疗。总体表明，PIPC/TAZ抗感染的临床疗效好、不良反应少、安全性好，值得作为临床治疗细菌性感染的一线用药。

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