万古霉素给药方案的研究进展

刘 伟，朱 莹，王 开，李光辉

万古霉素是临床治疗甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）所致各种严重感染的药物，在临床中的使用日趋广泛。作为治疗MRSA感染的首选抗菌药物，其相关研究也越来越多。万古霉素的不同给药方案一直存在争议。现就国内外万古霉素给药方案的临床研究进展作一综述。

一、给药剂量

万古霉素对革兰阳性菌有良好抗菌作用。其对MRSA和甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）的MIC90为0.5～1.0mg／L，对凝固酶阴性葡萄球菌包括甲氧西林敏感及耐药菌株（MSCNS和MRCNS）的MIC90为2 mg／L，对化脓性链球菌、肺炎链球菌的MIC90为0.5 mg／L，对草绿色链球菌的MIC90为0.5～1.0mg／L。万古霉素敏感粪肠球菌的MIC90为1～2 mg／L，艰难梭菌为1～2 mg／L［1］。临床上少数MRSA感染患者应用万古霉素治疗失败的情况引起了临床医师及感染学界的关注。国内胡付品等［2］报道MRSA对万古霉素敏感率仍为100%；在200株血液分离的MRSA菌株中，异质性万古霉素中介金葡菌（hVISA）占13%，万古霉素中介金葡菌（VISA）1株。同时发现，万古霉素血药浓度＜10 mg／L与VISA和hVISA的出现有关。

尽管万古霉素是时间依赖型抗菌药物，但曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC／MIC）是预测其抗菌活性的最佳药动学／药效学参数［3］。动物和人体研究数据表明，AUC／MIC值≥400能够达到临床疗效。然而，由于AUC／MIC计算的可操作性较低，并且谷浓度与万古霉素暴露量的AUC／MIC有良好相关性，所以推荐谷浓度和MIC为监测参数。对大多数肾功能正常的成人患者，如MIC≤0.5 mg／L，万古霉素1 g／次，每12小时给药1次的给药方案，能够达到AUC／MIC值≥400。但MIC 1～2 mg／L时，应增加给药剂量以达到谷浓度15 mg／L；而当MIC＞2 mg／L时，很难通过增加剂量达到AUC／MIC值≥400，应考虑选用其他抗菌药物。

美国感染学会在2010年MRSA感染治疗指南中推荐万古霉素初始剂量应按患者实际体质量计算（15～20 mg／kg，8～12 h／次），后续剂量则按实际血药谷浓度（谷浓度为在第4次给药前抽血测得的浓度）调整；并建议治疗严重MRSA感染（包括肺炎、脑膜炎、血流感染等）应达到更高谷浓度（15～20 mg／L）的万古霉素［4］。为迅速达到目标谷浓度15～20 mg／L，可考虑给予负荷剂量25～30 mg／kg。当每次万古霉素剂量＞1 g时（如1.5和2 g），输液时间应延长为1.5～2 h。

目前，国内尚缺乏关于提高谷浓度后的临床疗效和安全性的相关报道，国外的研究结果也不尽相同。因此，仍需进一步研究探讨万古霉素谷浓度提高后的临床疗效和安全性。

二、给药途径

（一）口服给药 由于万古霉素口服后的吸收量极少，故口服给药常用于治疗艰难梭菌引起的结肠炎，每日500 mg～2 g，分3～4次给药，疗程7～10 d。

（二）胃肠外给药（静脉给药）间歇静脉滴注是万古霉素说明书推荐的唯一给药方式。通常剂量为每天2 g，可分为每6小时500 mg或每12小时1 g。每次给药剂量用5%葡萄糖液100～200 mL或0.9%NaCl溶解稀释后，通过静脉滴注给药，每次滴注时间至少60 min［5］。

有临床试验报道了间歇和持续静脉滴注万古霉素的药效学和药动学比较研究。James等［6］的随机交叉设计研究结果表明，用体外杀菌活性作为判断标准时，万古霉素间歇和持续静脉滴注差异无统计学意义。Klepser等［7］的前瞻性随机交叉设计研究同样发现，与间歇静脉滴注相比，持续静脉滴注并未显著提高万古霉素的抗菌活性。另一项多中心、前瞻性的随机对照研究，在119例MRSA严重感染（血流感染35%，肺部感染41%）患者中比较24 h两种给药方案的临床疗效和安全性等。持续滴注组负荷剂量为15 mg／kg，滴注60 min后每日20 mg／kg（目标谷浓度为20～25 mg／L），间歇滴注组15 mg／kg，每12小时1次（目标谷浓度为10～15 mg／L）。结果显示，持续滴注组患者的病死率（18%对12%）和治疗失败率（21%对19%）略高于间歇滴注组，但差异无统计学意义［8］。

Rello等［9］的回顾性研究结果则发现，持续静脉滴注万古霉素治疗肺部感染具有更好的临床疗效。在该研究中接受持续滴注的75例肺炎患者与间歇滴注相比，具有更低的病死率（25%对54.2%，P＝0.02）。另一项多中心、前瞻性的非对照研究在44例慢性骨髓炎患者中比较了两种给药方案的疗效和安全性［10］。该研究纳入患者的平均年龄为56.7岁，万古霉素治疗目标谷浓度为20～25 mg／L。持续给药组给药方案为40 mg／kg，滴注24 h；间歇给药组为20 mg／kg，每次滴注时间60 min，每12小时1次。间歇给药组和持续给药组的谷浓度分别为（21.7±9.3）mg／L和（26.0±6.1）mg／L，疗程分别为9.4周和14.4周。治疗结束后12个月随访，间歇给药组治愈率为77.8%，持续给药组为94.4%。两组治愈率差异无统计学意义（P＝0.25）。治疗第6周，持续给药组未发生药物不良反应的患者比率显著高于间歇给药组（95%对57%，P＝0.005）；并且因不良反应退出试验的间歇给药组患者比率显著高于持续给药组（42.9%对8.7%，P＝0.03）。间歇给药组9例患者发生不良反应，其中4例急性肾损伤，2例过敏反应，以及重度嗜中性白血球减少症、导管静脉炎和重度抑郁症各1例；持续给药组2例患者发生导管静脉炎。Man等［11］对持续和间歇滴注给药方式的文献进行了荟萃分析。通过Pubmed／Medline，Embase等数据库，筛选了所有人体持续或间歇滴注万古霉素的试验后，排除无对照组以及比较持续或间歇腹腔内给药的研究，选定了9篇临床研究报告。1篇儿童研究，8篇成人研究。最高证据级别（Ⅰ级）的3项研究中，1项证实了持续滴注万古霉素的药效学优势。在中等证据级别（Ⅱ级）的6项研究里，仅3项研究显示持续滴注给药方式的药效学和药动学优势，并且临床疗效结果也不一致。作者认为，综述里的研究证据不支持万古霉素持续滴注。

目前，美国传染病学会（IDSA）的指导原则不推荐持续滴注万古霉素，认为持续滴注较间歇滴注对改善患者病情并无帮助［12］。故还需进行更多随机对照临床试验以探讨万古霉素持续或间歇滴注对临床疗效及安全性的影响。

（三）鞘注给药或脑室内给药 万古霉素治疗中枢神经系统感染时，全身静脉给药对大多数患者可达到治疗效果。当脑室内置脑脊液分流器或梗阻性脑水肿患者全身给药，感染部位不能达到有效药物浓度时，少数情况下可采用鞘内注射或脑室内给药。但是关于万古霉素的局部应用，普遍认为脑室系统容积小，易引发神经根刺激症状，甚至抽搐、昏迷或死亡［13］。鞘内注射或脑室内给药不是万古霉素说明书推荐的给药方式。美国药监局至今未批准任何专供脑室内给药的抗菌药物［14］。

Ricard等［15］的前瞻性多中心性研究表明，MRSA脑膜炎患者在静脉滴注万古霉素2 d后（初始剂量15 mg／kg后持续滴注60 mg·kg－1·d－1），血药浓度达到25.2 mg／L（范围：14.2～39.0mg／L），脑脊液药物浓度可达到7.9 mg／L（范围：3.1～22.3 mg／L），并且血清和脑脊液药物浓度正相关。

然而，由于万古霉素可透过正常脑脊髓膜进入脑脊液的有效浓度有限，所以当患者对静脉滴注给药无临床反应时可考虑鞘注给药或脑室内给药［16］。目前关于万古霉素脑室内给药治疗成人脑膜炎的前瞻性临床试验数据十分有限。Goto等［17］报道1例MRSA脑膜炎确诊患者，在接受静脉滴注及鞘内注射万古霉素（10 mg／d）1周后，脑脊液细菌培养转为阴性。George等［18］报道，在治疗脑膜炎脓毒性黄杆菌引起的脑膜炎时，万古霉素静脉滴注和鞘内注射均有效。

万古霉素鞘内注射给药或脑室内给药更常用于治疗脑室炎和颅内医疗装置相关性感染。在对50例分流器相关性脑室炎的综述中［19］，万古霉素脑室内给药20 mg／d，同时与全身性抗生素联合用药治疗，总治愈率为66%。Swayne等［20］报道4例患者接受万古霉素滴注到分流器中脑室内给药后，均显示有临床反应。这些接受脑室内给药的患者脑脊液中观察到较高药物谷浓度，且无不良反应。但Klibanov等［21］报道，1例患者在接受鞘内注射万古霉素后发生听力损伤。

目前万古霉素脑室内给药优化剂量和疗程无统一标准。Luer等［22］报道的脑室内给药剂量的范围较广，从1～2 mg／d～20 mg／d，通常给药剂量为10～20 mg／d。报道的脑脊液穿透率也存在较大个体差异。鞘内注射或脑室内给予万古霉素的用药剂量、疗效及安全性尚待进一步研究。因此，万古霉素颅内局部用药风险较高，应充分权衡利弊，只有在患者的受益大于风险的情况下，方可在严密观察下谨慎用药。

（四）腹腔内给药 万古霉素易于从腹膜腔吸收，当腹膜炎性反应时其吸收量可能增加［23］。有学者认为，存在腹膜炎性反应时，万古霉素腹膜内给药剂量的74%在6 h后吸收，而不存在腹膜炎性反应时，在相同的时间段内仅吸收51%。国际腹膜透析协会（ISPD）推荐抗生素腹腔内给药［24］。进行腹膜透析的患者，如果患腹膜炎或全身性细菌感染，可以使用万古霉素腹腔内给药治疗。如果正确使用，能够在血液和腹腔液中达到有效治疗浓度。根据药动学数据，用于持续性非卧床腹膜透析的备选方案是在第1次随腹膜透析液灌入时，以30 mg／kg负荷剂量的万古霉素腹腔内给药，在后续的交换中以1.5 mg／kg的剂量给药，每6小时1次或7 mg／kg每天1次［25］。以30 mg／kg的剂量腹腔内给药后，平均血浆万古霉素浓度第4小时达到26.5 mg／L，第6小时可达到37 mg／L［26］。然而与全身给药相比，腹腔内给药的安全性值得进一步探讨。美国药监局1992年收到51例患者接受腹腔内注射万古霉素后发生化学性腹膜炎的报道，临床表现包括轻度透析液混浊、严重腹痛和发热［27］。

治疗腹膜炎最有效的给药方式一直存在争议。腹腔内给药可提高感染部位的抗生素浓度，但十分费时，并增加腹膜出现新的细菌感染的风险。万古霉素全身给药和腹腔内给药均有效，由于两种给药方式的药动学特征近似［28］，一项大型多中心的9年临床试验表明［25］，万古霉素全身用药安全、有效，治疗腹膜炎的疗效（77.2%）与局部腹腔内给药相近［29］。今后需要更多大型临床试验比较全身和腹腔内给药的疗效和安全性。

（五）其他给药方式 万古霉素可通过玻璃体内注射治疗眼内炎［30］。推荐剂量为每次1～2 mg，按需可在3～4 d后重复［31］。动物实验显示，连续3个月肌内注射可引起注射部位肌肉坏死，因此万古霉素不可肌内注射给药。

三、结语

综上所述，作为已在临床应用50余年的药物，万古霉素是当前研究最多的抗菌药物之一。随着万古霉索给药方案研究的不断深入，需对合理的给药方式和给药剂量进行更多的临床研究，以提高疗效并尽可能降低不良反应的发生。

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