克雅病诊治

王珍燕，卢洪洲，2，3

克雅病（Creutzfeldt－Jakob disease，CJD）是最常见的人传染性海绵状脑病（tranmissible spongiform encaphalopathies，TSE），后者又称人朊蛋白病（prion disease），是一类少见的、致死性、亚急性中枢神经系统退行性疾病。朊蛋白病具有以下特点：①包括GSS综合征、kuru病、家族性致死性失眠症（FFI）、朊蛋白相关脑淀粉样血管病（PrP－CAA）、变异型蛋白酶敏感朊蛋白病（VPSPr）以及CJD。CJD又包括散发型（sCJD）、遗传型（gCJD）、医源型（iCJD）及新变异型（vCJD）。②动物亦可发生这类疾病，与人朊蛋白病统称为传染性海绵状脑病（TSE）。③这类疾病的流行病学复杂而特殊，可以遗传，可以散发，也可以为获得性感染。④引起该类疾病的病原体朊蛋白具有传染性，vCJD的出现提示该病又可通过食物传播。见表1。

一、流行病学

CJD呈全球流行，年发病率1／百万～2／百万，多数为散发型（90%），其次为遗传型（9%），医源型及新变异型发病率最低（约1%）。gCJD是由PRNP基因的多种突变引起，包括点突变、插入突变及删除突变，呈常染色体显性遗传的特点。iCJD为医疗诊治过程中使用朊蛋白污染的药物、器材或医疗器械等而获得。常见的感染途径有器官移植（角膜、脊髓、硬脑膜、肝脏），垂体来源激素（生长激素、促性腺激素）的应用，输血及血制品等。生长因子相关的iCJD主要发生在法国，至今已发现200余例患者；经由角膜移植感染iCJD者主要发生在日本，共发现200余例。vCJD于1996年首次在英国报道，由于食入TSE病牛肉而感染。之后发现，vCJD还可通过输血传播［1］。至今共有12个国家有vCJD病例报道。截至2012年4月英国共诊断176例vCJD，其中3例由于输血感染。除英国外，截至2010年底，受影响最大的法国共报道25例vCJD。

表1 人类朊蛋白病及病因

有研究统计了日本1999—2009年诊断的1 222例克雅 病，其中sCJD75.5%，gCJD17.7%，iCJD 6.6%（其中包括80例硬脑膜移植相关的CJD及1例vCJD），3例（0.2%）未分类，平均年发病率0.85／百万。截至2010年硬脑膜移植相关的iCJD共有138例，为全球之最［2］。

二、分子基础及病理改变

CJD属于神经系统变性病，其发病的分子基础在于正常朊蛋白（PrPc）结构改变形成异常朊蛋白（PrPsc）并在神经系统沉积。PrPc为主要在神经元及神经胶质细胞中高度表达的可溶、富含a－螺旋的单体细胞膜糖蛋白，能被蛋白酶或去污剂降解。其生理功能尚未明确，可能与突触信号传导及铜离子转运有关。PrPsc为PrPc构象改变形成的致病分子形式，富含β－片层结构，不可溶解且不能被蛋白酶或去污剂降解，易在细胞内形成淀粉样沉积。PrPc与PrPsc的氨基酸序列完全相同，区别在于空间结构不同。故CJD还属于由于蛋白质错误折叠的“分子构象病”。

在gCJD中，朊蛋白基因PRNP突变可使关键位点的氨基酸发生改变，造成PrPc折叠错误，引起空间结构改变，形成PrPsc。老年、应激、紫外线及某些药物等也可引起PrPc空间构象改变，这些因素可能与sCJD的发生有关。在iCJD及vCJD中，PrPsc则扮演着“病原体”的角色，赋予CJD具有“传染性”这一特点。但PrPsc不同于细菌、病毒等一般意义上的病原体，其为不具有核酸结构的蛋白质。其增殖基于自我催化进行蛋白构象转化的过程。以下3点支持朊蛋白具有传染性的特点：（1）“在朊蛋白病动物模型中，PrPc的表达对于典型病理改变是必需的”得以证实。（2）“以PrPc作为底物生成PrPsc的无细胞模型体系”成功建立。（3）重组PrPc重新折叠可以制备具有传染性的朊蛋白［3］。

CJD典型的神经病理表现为神经元空泡变性、缺失，星形细胞和神经胶质细胞增生及脑海绵样改变，有时有淀粉样斑块形成。不同类型克雅病累及的神经解剖部位及严重程度不同，从而导致临床表现不同。

三、临床及病理表型

CJD根据流行特征分为：sCJD、gCJD、iCJD及vJCD。朊蛋白具有不同的生物化学特点，由此引起的不同类型CJD的临床表现及病理表型亦有区别。

（一）sCJD sCJD一般累及老年人，病程较短。典型的sCJD临床表现早期主要为注意力不集中、记忆力减退、性格改变等；中期主要为进行性痴呆、肌阵挛发作和其他癫痫发作；晚期主要为无动性缄默、去皮层强直或昏迷，肌阵挛发作逐渐减少，多因感染等并发症死亡。临床表现以快速发展的进行性痴呆和肌阵挛最具特征性。根据临床表现sCJD亚型可分为：Heidenhain型（典型痴呆型，伴有视力、肌阵挛、频发癫痫症状）、Brownell－Oppenheimer共济失调型（小脑性共济失调，晚期进展至痴呆）、丘脑型及广泛脑病型。

sCJD临床病理表型具有多样性。分子基础研究表明，其多样性与PRNP基因129位密码子多态性及PrPsc的生物化学特性有关［4］。在普通健康人群，PRNP基因129位密码子以MV杂合子最常见（在白种人中占51%），其次为MM纯合子（37%），再次为VV纯合子（12%）；而对于sCJD患者，71.6%为MM纯合子，11.7%为MV，16.7%为VV［5］。日本1 222例CJD临床分析，97.5%sCJD为129位纯合子型［2］。根据PRNP129位密码子多态性及PrPsc被蛋白酶K消化后双向电泳特点将PrPsc可分为6型（MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2）。其中，MM1和MV1临床病理表型无异，故合并为一型。MM2型根据病理累及大脑皮质（cortical）及丘脑（thalamus）而表现的临床类型不同，进一步分为MM2C和MM2T。这样，sCJD可分为以下6种临床病理表型：MM／MV1、MM2C、MM2T、MV2、VV1、VV2［5］。

（二）gCJD gCJD表型也具有多样性，与PRNP基因本身突变及与129位密码子多态性有关。与gCJD表型相关的基因突变有：Asp178Asn、Val129正常变异、Val180Ile、Thr183Ala、Glu196Lys、Glu200Lys、Val203Ile、Arg208His、Val210Ile、Glu211Gln、Met232Arg等。gCJD发病多见于30～55岁，数月至数年死亡。临床表现首先出现意识障碍、记忆力下降，接着出现共济失调和肌阵挛。有时精神症状也可出现，包括妄想、幻觉和其他神经症状，如局灶或全身虚弱、僵硬、运动迟缓、震颤、舞蹈症、癫痫样发作、视力障碍和异手综合征等。

（三）vCJD vCJD发病早，病程长，起初表现为行为或精神异常，随后出现感觉异常，最后进展至共济失调及痴呆。vCJD临床病理表型比较单一，病理表现为多发簇状淀粉样斑块在大脑和小脑皮质沉积，几乎均发生于PRNP129位为MM纯合子的个体［3］，而MV杂合子及VV纯合子可能为抵御感染的基因屏障。但输血感染的vCJD发现，提示基因屏障不足以抵制感染。另有研究表明，vCJD病原体可以在非MM纯合子个体中枢神经系统外复制，如有研究证实VV纯合子患者阑尾中有朊蛋白的存在［6］。

（四）iCJD 根据感染来源不同其表型不同。硬脑膜移植相关的iCJD临床表现与sCJD相似，然而生长激素相关的iCJD通常表现为进行性发展的小脑综合征。

四、实验室和辅助检查

（一）脑脊液检查 脑脊液常规和生化检查正常或有轻度蛋白增高。脑脊液14－3－3蛋白、神经特异烯醇化酶（NSE）、S100b和微管相关蛋白（Tau）的测定对早期诊断CJD有一定意义，其中14－3－3蛋白最常用，但其灵敏度及特异度较差，许多急性脑损伤也可升高。应用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱技术进行脑脊液胸腺素β4水平测定有助于鉴别CJD与其他表现为痴呆的疾病，其灵敏度为100%、特异度为98.5%［7］。

（二）PrPsc检测 检测组织或标本中的PrPsc可以确诊CJD，具体方法有免疫组化、免疫印迹法、酶联免疫吸附试验、构象免疫分析技术、PrPsc蛋白错误折叠循环扩增法（PMCA）等。

（三）脑电图检查 脑电图检查是CJD诊断和病情随访的重要辅助指标。病程早期常在额叶出现慢波，逐步出现周期性波幅的同步放电（periodic sharp wave complex，PSW），在弥漫性慢波的背景上出现周期性的尖波、三相波或多相波，周期多为1～2次／s。这种周期波为阵发性，反复查脑电图或行动态脑电图检查可大大提高阳性率。DWMRI显示基底节异常者PSW出现率高，有些患者可始终不出现PSW。在病程晚期，PSW消失，无随访脑电图的必要。

（四）神经影像学检查 常规头颅MRI检查除可发现晚期患者脑萎缩外，一般无其他异常发现。弥散磁共振加权成像（DWI）和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）检查对CJD早期诊断具有重要价值，较常规MRI检查敏感。在sCJD患者DWI检查早期特异性地表现为沿皮层沟回走行的带状高信号（飘带征）和（或）双侧基底核区的异常高信号，该表现较脑电图周期性三相波、脑脊液异常、甚至比临床痴呆和肌阵挛出现更早、更敏感［8－9］。早期高信号改变可不对称，随病程进展逐渐趋于对称。DWI异常信号最早出现在发病后1个月［9］。有研究认为，DWI异常信号在sCJD诊断中特异度高达93.8%，灵敏度为92.3%～100%［10］。sCJD常以顶枕灰质异常为主，gCJD以尾核为主，vCJD以丘脑枕异常为主。

（五）组织活检 脑组织活检和咽扁桃体淋巴结活检，特别是脑组织活检免疫组化染色见到PrPsc阳性斑的沉积，有诊断价值。

（六）其他 电镜检查可发现异常脑纤维（即瘙痒症相关纤维）存在。提取患者DNA对其朊蛋白粒子进行分子遗传学分析，可以诊断gCJD。

五、诊断标准［11］

依诊断依据不同，临床CJD分为：确诊CJD，拟诊CJD及可疑CJD。所有诊断均应排除其他引起痴呆的疾病。

（一）sCJD（1）确诊：尸检或脑组织活检具有典型／标准的神经病理学改变，和（或）免疫细胞化学和（或）Western印迹法确定为PrPsc，和（或）存在瘙痒病相关纤维。（2）拟诊：临床表现进行性痴呆，在病程中出现典型的脑电图改变，和（或）脑脊液14－3－3蛋白阳性，临床病程短于2年。以及具有无动性缄默外还具有以下临床表现之一：①肌阵挛；②视觉或小脑症状；③锥体和（或）锥体外系症状。（3）疑诊：具有进行性痴呆，临床病程＜2年。以及至少具有以下4种临床表现中的2种：①肌阵挛；②视觉或小脑症状；③锥体和（或）锥体外系症状；④无动性缄默。

（二）gCJD 确诊或临床诊断gCJD患者，具有本病特异的PrP基因突变和（或）一级亲属中具有确诊或临床诊断的gCJD病例。

（三）vCJD 诊断依据包括病史、临床表现和实验室检查。（1）病史：①进行性神经精神障碍；②病程≥6个月；③常规检查排除其他疾病；④无医源性接触史。（2）神经精神表现：①早期精神症状（抑郁、焦虑、情感淡漠、退缩、妄想）；②持续性疼痛或感觉异常；③共济失调；④肌阵挛、舞蹈症、肌张力紊乱；⑤痴呆。（3）辅助检测：①脑电图无典型的sCJD波型，或未进行脑电图检测；②MRI质子密度相出现双侧丘脑后结节部高信号。（4）扁桃体活检阳性：具有（1）①和vCJD神经病理学诊断（大脑和小脑广泛的空泡样变及“花瓣样”的PrP斑块沉积）者为确诊病例；具有（1）和（2）中的任意4项，和（3）或（1）和（4）者为拟诊病例；具有（1）和（2）中的任意4项，和（3）①者为疑似病例。

（四）iCJD 在sCJD诊断的基础上具有：①接受由人脑提取的垂体激素治疗的患者出现进行性小脑综合征；②确定的暴露危险，如曾行硬脑膜移植、角膜移植等手术。

六、鉴别诊断

CJD应与其他表现为痴呆的疾病相鉴别，如阿尔兹海默病、帕金森病等，此外，还应与各种急性、亚急性起病的脑病相鉴别，如Vit B12、Vit B1缺乏，甲状腺功能低下等代谢性脑病，CO中毒等各种中毒性脑病，中枢神经系统副肿瘤综合征，边缘叶脑炎等。尤其是表现为快速进行性痴呆（rapidly progress dementia，RPD）的疾病。

边缘叶脑炎（感染性，副肿瘤性及非副肿瘤性自身免疫性）选择性累及边缘叶结构（海马、杏仁核、下丘脑、岛叶及扣带回皮质等），临床表现为边缘叶结构功能障碍，有时与CJD表现难以鉴别，其脑电图可表现为弥漫性慢波、或双颞叶慢波、或棘波存在。中枢神经系统副肿瘤综合征在发现原发性肿瘤之前，可主要表现为记忆力减退、痴呆、小脑症状、肌阵挛等中枢神经系统表现，与CJD表现类似，但其多呈亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，特征性症状包括小脑变性及边缘叶脑炎等。脑脊液检查细胞数增多，蛋白及IgG水平升高。血清和脑脊液抗神经元抗体（抗－Hu）、抗小脑浦肯野细胞抗体（抗－Yo抗体）等自身抗体呈阳性。

艾滋病相关痴呆综合征临床可表现为情感（淡漠、易激惹、躁狂等），行为（人格改变、反应迟钝），认知（记忆力减退、思维缓慢、语言障碍等），运动（步伐不稳，丧失平衡，震颤等）等方面的异常，有时临床表现与CJD相似，凭借高危性行为、静脉药瘾等流行病学史及HIV抗体、HIV－RNA、CD4＋T淋巴细胞计数检测可资鉴别。

RPD一般指从最初症状出现在1～2年内进展至痴呆。许多中枢神经系统疾病临床均可表现为RPD，在诊断CJD之前一定要除外其他引起RPD的疾病，尤其是可以治愈的疾病，以免耽误患者的诊疗。Sala等［12］汇总分析了49例表现为RPD的患者，其中非朊蛋白神经变性疾病36.8%，CJD 30.6%，血管性痴呆8.2%，中毒代谢性疾病8.2%，其他疾病16.2%。患者的平均生存时间为（8.6±9.5）个月。CJD患者的生存期比其他神经系统疾病短。美国国家朊蛋白病病理监测中心对2006年1月至2009年12月临床诊断为朊蛋白病的1 106份脑组织标本进行了病理检查，其中352例（32%）朊蛋白检测阴性，对304例进行了组织病理学检测，结果提示阿尔兹海默病（154例）、血管性痴呆（36例）为该类疾病中最常见者。71例为潜在可治愈性疾病，包括免疫性疾病、肿瘤、感染或代谢性疾病［13］。运动障碍在痴呆型疾病中常见，仔细判别运动障碍的特点有助于CJD的鉴别。研究表明，共济失调及辨距障碍在CJD中较阿尔兹海默病及路易体痴呆更常见，阿尔兹海默病及路易体痴呆运动减少发生率为CJD的1／5［14］。

七、防治

CJD无特效疗法，主要是对症支持治疗及加强护理。根据临床症状给予抗惊厥药，抗肌阵挛药，抗精神病药物等；加强营养支持。

因CJD具有一定的传染性，需做好患者的隔离和医护人员的防护。患者的分泌物、尿液、粪便及病房不需特殊消毒处理，污染有患者血液或其他组织的物品可用2%游离氯的NaClO或2 mol／L NaOH表面覆盖浸泡1～2 h进行处理。医务人员尽量避免直接接触患者的血液和脑脊液，一旦暴露应立即用大量清水冲洗；日常接触患者最好带手套，但无需呼吸道防护。对于CJD密切接触者无需进行隔离或临床观察。

由于vCJD可通过血液传播，故对引起vCJD血源传播的途径应进行严格管理。首先，对于所有临床诊断的CJD患者进行献血记录追查，如果既往曾献血，则追踪所有受血者，并限制受血者进一步献血、组织或器官捐献。其次，严格筛选献血者。有国家禁止曾在英国、法国甚至欧洲等地区居住者献血。英国2004年制定了“限制1980年以来曾输过血制品者作为献血者”的政策，以避免vCJD的二次传播。最后，对于血制品应进行恰当处理。目前，有些厂家正在研制过滤装置，以去除血制品受朊蛋白的污染。输注去除白细胞的红细胞，单一来源血小板成分输注可减少感染风险。

［1］Llewelyn CA，Hewitt PE，Knight RS，et al.Possible trans－mission of variant Creutzfeldt－Jakob disease by blood transfusion［J］.Lancet，2004，363（9407）：417－421.

［2］Nozaki I，Hamaguchi T，Sanjo N，et al.Prospective 10－year surveillance of human prion diseases in Japan［J］.Brain，2010，133（10）：3043－3057.

［3］Orru C，Caughey B.Prion seeded conversion and amplification assays［J］.Top Curr Chem，2011，305：121－133.

［4］Budka H，Head MW，Ironside JW，et al.Sporadic Creutzfeld－Jakob disease［M］.In Neurodegeneration：The Molecular Pathology of Dementia and Movement Disorders 2nd edition.DW Dickson，RO Weller.Chichester：Wiley－Blackwell，2012：322－335.

［5］Parchi P，Giese A，Capellari S，et al.Classification of sporadic Creutzfeldt－Jakob disease based on molecular and phenotypic analysis of 300 subjects［J］.Ann Neurol，1999，46（2）：224－233.

［6］Ironside JW，Bishop MT，Connolly K，et al.Variant Creutzfeldt－Jakob disease：prion protein genotype analysis of positive appendix tissue samples from a retrospective prevalence study［J］.BMJ，2006，332（7551）：1186－1188.

［7］Le Pera M，Urso E，Sprovieri T，et al.Contribution of cerebrospinal fluid thymosinβ4levels to the clinical differentiation of Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Arch Neurol，2012，69（7）：868－872.

［8］张淑青，包颖颖，宋水江.散发型克雅病临床、脑电图及影像学研究［J］.浙江医学，2012，34（2）：95－98.

［9］Mao－Draayer Y，Braff SP，Nagle KJ，et al.Emerging patterns of diffusion－weighted MR imaging in Creutzfeldt－Jakob disease：case report and review of the literature［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2002，23（4）：550－556.

［10］Shiga Y，Miyazawa K，Sato S，et al.Diffusion－weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Neurology，2004，63（3）：443－449.

［11］Global Surveillance，Diagnosis and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies［EB／OL］.Diagnostic Criteria for Creutzfeldt－Jakob Disease（CJD）.Geneva：WHO.1998.

［12］Sala I，MarquiéM，Sánchez－Saudinós MB，et al.Rapidly progressive dementia：experience in a tertiary care medical center［J］.Alzheimer Dis Assoc Disord，2012，26（3）：267－271.

［13］Chitravas N，Jung RS，Kofskey DM，et al.Treatable neurological disorders misdiagnosed as Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Ann Neurol，2011，70（3）：437－444.

［14］Edler J，Mollenhauer B，Heinemann U，et al.Movement disturbances in the differential diagnosis of Creutzfeldt－Jakob disease［J］.Mov Disord，2009，24（3）：350－356.