中药药害与不良反应之探析

黄之训王悦晴张惠芳陈仲康

（1上海市同济医院，上海200065；2闸北区布衣大药房有限公司，200435）

中药药害与不良反应之探析

黄之训1王悦晴1张惠芳2陈仲康1

（1上海市同济医院，上海200065；2闸北区布衣大药房有限公司，200435）

为合理使用中药，避免药害（drug misadventure，DM）和减少药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）的发生，本文提出了中药DM与中药ADR的区别，并对此进行了分析阐述，探讨了相应对策。认为医师用药不当、患者对中药治疗的不依从性及药物本身原因都可造成中药ADR及不良事件（adverse drug event，ADE）的发生。临床使用方法得当，就可以避免中药DM和减少中药ADR的发生。

中药；药害；药品不良反应

中药不良事件（ADE）在国内外期刊上多有报道，但这类报道常将中药药品不良反应（ADR）与中药药害（DM）混为一谈。

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》对ADR的定义是“合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应”。中药也不例外，在这个定义范畴以外的，即因使用不合格药品、误服误用和滥用、超大剂量使用不当所引起的有害反应，称之为药害（DM）[1]。中药DM和中药ADR的混淆，在国内外也造成较大的负面影响。提高对中药DM和中药ADR鉴别认识，采取必要的防范措施对避免中药DM、减少中药ADR的发生，具有重要意义。

1 造成DM的因素

1.1 长期误服误用

1993年比利时9名妇女在接受防己、厚朴减肥药后，出现间质性纤维化肾炎（误用马兜铃科植物广防己，其含有马兜铃酸，并非处方所要求的防己科植物汉防己），被国外称为“中草药肾病”。国内学者将其称为“马兜铃酸肾病”[2]。

1999年英国《刺血针》杂志报道 2例湿疹患者，服用含有中国关木通的药物、药茶，造成肾衰[3]。实属误用关木通（东北木通、马木通，属马兜铃科），应使用川木通（属毛莨科）。

广防己和关木通的肾毒性都缘自于其所含的马兜铃酸。2000年已有比利时Libre大学研究人员对因使用广防己和关木通致肾衰竭患者的肾、输尿管进行组织学及DNA加合物分离与定量检测，证实马兜铃酸、广防己和关木通的基因致癌毒性。

广防己和关木通误服误用而中毒与国外对我国的中药存在“科”、“属”、“种”严格的分类不了解，同时未严格按照“用法用量”合理服用有直接关系。这2例报道，均应归为DM，都是长期误服误用和滥用引起的。

1.2 未能辨证论治

中医的特点之一是辨证论治。而目前中成药开方者约 60%为西医师[4]，用药只知对“病”不知对“证”，如果不能根据患者的年龄、性别、体质、先天禀赋等因素，正确运用辨证论治原则进行辨病施治，轻则于病情无益，重则会酿成ADE。例如感冒分为风寒感冒和风热感冒，如给风寒感冒的患者服用辛凉解表剂则无异于雪上加霜，这种违背辨证原则的用药也是DM之因。

1.3 超大剂量使用

目前，中医在临床治疗上有增大用药剂量的现象，虽然在一定剂量范围内，增大剂量可以提高疗效，但是超过一定的限量就会增加用药安全风险，或发生中药ADE，如曾有超大剂量使用丹参注射剂致心动过缓及低血压的报道[5]；常用的中药甘草，大剂量使用会引起高钠低钾血症，约有20%的病人可能出现水肿、四肢无力、头晕、头痛、血压升高等症状[6]；治外伤、妇科血证等的云南白药，超量服用引起头晕眼花、心悸呕吐、烦躁不安、舌及全身发麻、胸闷气短、口唇青紫等[7]；益母草毒性低，临床用量多偏大，全草含益母草碱、水苏碱等多种生物碱，过量服用易引起中毒[8]；有患者服用中药煎剂后出现狂乱、无知觉中毒症状[9]，是因为服用了超剂量的附子，又与川贝母配伍，既超量又违反中药配伍禁忌的“十八反”。

1.4 中药制剂质量问题

中药制剂质量不佳是引起DM的又一因素。配伍不当、制备工艺不合理、药物炮制不当，使得药物在制剂过程中出现毒性增加或毒性不减的现象。例如乌头必须先煎，其毒性才能充分水解，乌头原碱分解为乌头次碱，毒性下降至原来的1/2 000。含有川乌、草乌成分的小活络丹若不能充分水解，同样可造成DM。又如不同厂家的鱼腥草注射剂助溶辅料聚山梨酯 80的含量有相差 8倍之多[10]是引发致敏、造成药源性变态反应的原因；某药厂的“刺五加注射液致死事件”是药品受污染导致的DM事件；浙江某药业生产的“香丹注射液事件”是热原不合格[11]造成的。

1.5 药品相同，剂型不一样

近年来中药注射液的ADE报道屡见不鲜，究其原因或与剂型改变、给药途径不同而加速药品吸收有关，或与制剂过程中杂质、热原物、残留物、大分子等因素有关。中药注射液成分复杂，多含有酶、皂苷、鞣酸、角质蛋白等大分子物质，注射给药后这些大分子物质作为抗原，与人体血清蛋白结合有高度致敏性，易出现变态反应甚至休克。如丹参注射液含有鞣质，参麦注射液含有人参皂苷，鱼腥草、茵栀黄、清开灵等清热解毒作用的注射液含有绿原酸等。此外，也与中药在改变剂型过程中产生部分不详成分、提取不完全或辅料选择不当及输液配伍、滴速过快等诸多因素有关[12]。

1.6 缺乏对中药毒性的认识

中药是中医学的一大宝库，由于中药具有特殊的治病、保健作用，因此老年人、慢性病患者甚至健康人群都长期服用中药以达到治病、防病、延缓衰老、增强体质的目的，不可避免地走入了“中药无毒”的误区。由于缺乏对中药毒性的认识，常有吞服蛇胆、青鱼胆引起肝肾及循环和消化系统急性中毒。媒体广告的片面夸大宣传疗效或部分中成药说明书对ADR记载不详，也是造成DM的重要因素。

2 导致中药ADR的原因

2.1 长期服用，导致蓄积性中毒

中医治疗有一句话，叫“中病即止”。意思是药

物切中了病就不要用原方，要注意换药方。药物绝大多数通过肝肾代谢，长期服用可造成肝肾蓄积性中毒。苍耳子是治疗鼻渊要药，若慢性鼻炎长期服用，易出现中毒症状，可见心肌、肝脏损害[13]。

部分中成药含有轻粉（Hg2Cl2）、朱砂（HgS）、雄黄（As2S2）、信石（As2O3），均为汞、砷化合物成份，过量或长期服用，易引起蓄积中毒，出现恶心、呕吐、发热、心悸乃至肝肾功能损害。这类常用药有牛黄千金散、安宫牛黄丸、紫雪丹、人参再造丸、朱砂安神丸等[14]。

2.2 合并用药，致使中药ADR发生

房颤患者长期服用地高辛，又因急性咽炎服用六神丸，六神丸含有强心作用的蟾蜍，易引起心律紊乱而造成室性早博。含有钙成分的中药如石膏、牡蛎，不能同洋地黄、地高辛等强心苷类药合用。钙离子对心脏有类似强心苷作用，会增加强心苷的毒性，尤其对“洋地黄化”的患者危害更大[15]。酸性中药山楂，与磺胺类西药合用，会产生结晶尿、血尿。含钾的夏枯草、白茅根和保钾利尿药同用时，易产生高血钾[16]。复方丹参注射液加入低分子右旋糖酐静脉滴注易发生过敏性休克。此外不少中药针剂或中西药针剂合并配伍易产生浑浊、沉淀、变色，不加以注意，注入血管也易发生ADE。

2.3 忽视个体差异，造成中药ADR

张景岳曰：“有能耐毒者，有不能胜毒者。”现代医学表明：老年人或肝肾功能不全者，排泄功能障碍；儿童的肝肾的一些酶系统发育不全，代谢功能差；婴幼儿，妇女月经期、孕期、哺乳期，体质虚弱及过敏体质等特殊人群，中药ADR发生率都很高[17]。有报道显示81例含三七总皂苷类注射液所致ADR中50岁以上老年人有60例，占74%；27例喜炎平注射液所致的ADR中10岁以下儿童患者有18例占66.7%[18]。对上述特殊人群治疗时若不分患者具体状况，予同样的给药时间和剂量，不发生ADR，反而令人诧异了。

2.4 乱用补品，造成中药ADR

大多数人认为中药的使用源远流长，不会像西药一样会有毒副作用，而且长期以来服用中药可以强身健体的观念深入人心，于是有很多人都喜欢自行去药店配中药服用。例如人参的ADR多有报道，给孩子常服人参等滋补品，导致性早熟的报道也屡见不鲜[19]。

3 预防中药DM与中药ADR的对策

中药DM或者中药ADR，最终结果是对人体造成损害，为将这种伤害降低到最低限度，提出几种看法，以供探讨。

3.1 提高对中药毒性认识

有毒无毒是相对的，雷公藤因含毒性，使人避舍三分，视为禁药。现在所用的雷公藤片，对含有毒性的有效成分雷公藤内酯醇和总生物碱剂量作了控制[20]，在医师的指导下，临床可用于治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等。有毒成分也是治病成分，重要的是掌握使用剂量的合理性。

3.2 辨证开方，合理用药

要坚持辨证原则：病有寒热虚实、阴阳表里，药有升降浮沉、寒热温凉。阿胶为妇科良药，其性滋腻，脾胃虚弱者服用后，会出现食欲不振，胃部饱胀的症状[21]。临床施治者，要以中医基础理论的指导，辨证开方，合理用药。

3.3 用药应少而精

“是药三分毒”，用药应少而精，用量提倡谨而慎，《本经·序》上有一段话值得回味：“若毒药疗疾，先起如粟，病去即止，不去倍之，不去十之，取去为度。”以毒攻毒，乃中医治则，但不能全盘否决。我国学者研究用砒霜（As2O3）治疗白血病，就是一个成功的例子。当然必须要借助于现代科技手段和严谨的科学态度。

3.4 合理配伍、减少合并用药

辨证施方，君臣佐使，须配伍得当，有合众之妙用。中药且有偏性，更要讲究配伍。寒热温凉，合理配伍，可以既起到相互抵消偏性的作用，又起到发挥药物作用的最佳效果。减少合并用药可降低ADR发生率，对治疗上必须合并用药且未知配伍结论的中药注射剂，操作上应尽可能分瓶静脉滴注并按序用稳定溶媒冲洗输液管道。

3.5 规范炮制祛毒作用

前人在发现药物到认识药物毒性过程中逐步积累了降低药物毒性的炮制方法。《雷公炮炙论》就是论述药物加工炮制的经典之作，有重要的指导意义。中药炮制的作用，简单地说来就是“去杂质，降毒性，矫异味，增药效，改归经，易配煎”。前九个字概括了炮制对防止中药ADR发生的重要性。

3.6 病急莫乱投医，吃药不跟广告

切忌病急乱投医，有病还是到正规医院就治，防止道听途说，盲目就医，碰上庸医，得“害”非浅。有些广告，片面夸大其词，颇有不实之嫌。国家相关部门正依法逐渐加强对药品广告的管理，目的就是起到规范作用。

3.7 加强对中药的质量控制，院校增设中药ADR/ADE相关课程

有关部门要加强对中药生产、加工、研发等各个环节和毒性药物、农药残留、重金属含量的规范化监管。应对中药注射液原辅料和工艺质量监管追踪，保证不同批次产品质量的均一稳定。中医药院校可增设中药ADR/ADE、药物流行病学等课程，使学生具有中药ADR/ADE方面的知识。

3.8 利用电脑系统，实施中药ADR防范工作

在医院实行计算机网络化，将中药饮片目录、中成药目录、中药的十八反、配伍禁忌、中西药联合使用禁忌、单帖使用最大剂量等信息，设置在系统中，使医师得到警示性提示，避免不合理用药造成DM，有效地减少中药ADR的发生。

3.9 加强对中药ADR的监测报告工作

根据《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》，实行ADR监测报告制度。建立ADR监测网络，定期培训。对临床上发生的中药DM与中药 ADR，认真甄别，将真实、准确的信息，及时反馈给药监管理部门和卫生行政部门。

中药DM与中药ADR的准确区别和防范，影响着中医药事业的发展。从事中医中药工作的医务工作者，有责任肩负起传承中医药国粹的历史重任。

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The Analysis of Drug Misadventure and Adverse Drug Reaction of Traditional Chinese Medicine

Huang Zhixun1，Wang Yueqing1，Zhang Huifang2，Cheng Zhongkang1（1 Pharmacy Department of Shanghai Tongji Hospital，Shanghai 200065，China；2 BuYi Big Pharmacy Co.，Ltd.of Zhabei District，200435）

In order to provide

for the rational use of traditional Chinese medicines，avoid drug misadventure and reduce adverse drug reactions this article discussed the differences between the drug misadventure and adverse drug reaction of traditional Chinese medicines，the analysis was elaborated and the corresponding countermeasures were explored.It was considered that improper use of medicine by doctors，non treatment compliance of patients and traditional Chinese medicine itself may all induce adverse drug reactions/events，and rational use of traditional Chinese medicines in clinical practice can avoid adverse drug reactions and reduce adverse drug enents of traditional Chinese medicine.

Traditional Chinese Medicine；Drug Misadventure；Adverse Drug Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.12.008

2012-10-08）

黄之训，男，主管药师。研究方向：药物警戒、药物流行病学。通讯作者E-mail：huangzx59@hotmail.com